◎李志辉　郝峰　唐晓民　李瑛



奥泽沙星合成关键步骤（Suzuki偶联反应）的研究进展

◎李志辉1郝峰2唐晓民3李瑛4

奥泽沙星，英文名为Zenoxacin （T-3912，CA：245765-41-7） ，是一种具有优良抗菌活性的喹诺酮类新型广谱抗菌医药化合物，临床上能够有效克服抗病菌耐药性的而创制的新型具有拓扑异构特征的生物酶抑制剂，具有可靠、高效、广谱以及低毒性等特点，主要用于治疗由细菌感染引起的泌尿道、消化道以及呼吸道等系统性疾病。在新型药物奥泽沙星的合成过程中，Suzuki偶联反应是合成奥泽沙星的关键反应步骤，研究这个过程的机理、工艺条件、催化剂的效率和选择性，对提高奥泽沙星的产率和质量具有重要的意义。参考Suzuki偶联反应的相关研究进展，对推动奥泽沙星的研究，具有重要的指导作用。

Suzuki偶联反应的最早发现者是日本化学家Akira Suzuki，因此也被人们称之为铃木反应或铃木－宫浦反应，其最典型的特征就是对水反应不敏感，允许多种官能团存在，无机副产物无毒且容易除云，但是由于氯代物及部分杂环硼酸反应难以进行。其方程式如图1所示。

图1.　Suzuki偶联反应方程式

从目前来看，人们对Suzuki偶联反应的研究主要集中在三个方面，一是高效、温和催化的卤代芳烃配体的合成、研究以及筛选，二是以多相催化体系为基础的Suzuki偶联反应为对象的研究，三是产生Suzuki偶联反应的新途径和新方法的研究。

与催化溴代芳烃和碘代芳烃相比较，以氯代芳烃作为催化的Suzuki偶联反应成本更低，更容易在大规模生产当中推广应用。但是，氯代芳烃活性低，活化难度大，寻找更高效能的配体自然就成为了Suzuki偶联反应的重要研究方向之一。

Liu等人研究发现，如果用二茂铁衍生物膦作为Suzuki 偶联反应的配体，并在配体底部增加5个甲基加以改造，则该配体的空间位阻得到了提高，催化活性明显提高，发生Suzuki 偶联反应的产率会高达达到82-95%。进一步的研究还发现，在室温下，大分子的二茂铁膦配体也对带有吸电子基的Suzuki 偶联反应具有较好的催化作用。

Urgaonkar等人对于有明显空间位阻效应的双环笼状配体的合成做了系统的研究，并从中优选出了催化作用和活性都较高的配体，收率可达76-90%。Adjabeng等人合成了类金刚烷式配体，均表现出了非常好的催化活性，产率为70-96% 。

多相催化体系的 Suzuki 偶联反应

在Suzuki偶联反应当中，催化剂是金属钯的配合物。该物质回收困难，且难以重复利用，特别是可溶的金属配合物容易生成较为稳定的金属粒子而失去活性。比较而言，多相催化体系则可以避免上述问题的出现。

Buchecher等人对用H2O/EtOH当溶剂、利用Pd/C作催化剂的氯代芳烃的铃木偶联反应进行了研究，但其总收率只有6%。Le Blond等人通过合理选择溶剂以及溶剂的比例，使Pd/C催化的Suzuki偶联反应获得了高达95%的收率。Shimizu等人利用离子交换法在未经处理的海泡石上附着了金属钯，而后再用于开展Suzuki偶联反应，所获得的实验效果也非常理想。Kabaika等人将甲醇作为溶剂，利用金属钯粉催化碘代芳烃与芳基硼酸以发生偶联反应，实验效果也不错。与别的反应相比，Kabaika等人的研究所用的催化剂只需要简单的处理就可以回收，循环使用多达8次而活性没有明显的降低。

Suzuki 偶联反应的新合成方法

Mc Nulty等人对芳基硼酸和卤代芳烃在离子液体中进行的Suzuki偶联反应做了大量的研究。他们发现，如果把碘代芳烃或溴代芳烃作为底物，则交叉偶联产物可以获得高达92以上的收率；而呈电负性的氯代烃的产率仅为17%。Villemin［14］和Kabalka［15］等人也尝试了用微波加热的合成方法，通过Pd掺杂的 KF/Al2O3 催化，大大加快了反应速率。Zhang 等开发了一种复合球形的负载钯催化剂为胶体结构，该胶体同时含有亲水基单体甲基丙烯酸和憎水基单体苯乙烯作为核层，能够像多相催化剂一样通过简单的过滤即可实现重复使用。2008 年，该研究组又合成了一种新的核-壳结构的胶体微球负载钯催化剂，催化剂循环使用四次活性没有降低。

从近五年来看，Suzuki偶联反应的研究发展迅速，突破较大，特别是对活性较差的氯代芳烃和空间位阻较大的卤代芳烃的偶联反应的研究成果丰富。在研究奥泽沙星合成的过程中，应充分吸收目前已有的研究成果，通过合理选择反应中间体反应过程中的催化剂、官能结构、配体结构、反应溶剂以及反应体系的选择，提高奥泽沙星的反应效率、选择性以及收率，以达到优化奥泽沙星的工艺，降低成本的目的。

（作者单位：1，2.赤峰工业职业技术学院；3，4 .陕西能源职业技术学院）