王亚凡，刘晓旭，梁建梅，董欣，杜娟，秦丽欣，莫中福，卢雪景，刘晓艳，封纪珍



醋酸阿托西班治疗晚期流产及早产的疗效观察

王亚凡，刘晓旭，梁建梅，董欣，杜娟，秦丽欣，莫中福，卢雪景，刘晓艳，封纪珍

【摘要】目的：探讨醋酸阿托西班治疗晚期流产及早产的疗效。方法：对应用盐酸利托君注射液后子宫收缩不能被抑制或不能耐受药物不良反应的50例患者，改用醋酸阿托西班进行治疗，观察其疗效、药物不良反应及妊娠结局。结果：43例患者宫缩被抑制，7例未被抑制。50例患者均已分娩，其中足月分娩30例，晚期流产或早产20例，新生儿存活32例，死亡18例。妊娠时间延长4 d～12周。结论：醋酸阿托西班能有效抑制宫缩，且无明显不良反应。

【关键词】醋酸阿托西班；早产；利托君

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：49-50）

作者单位：050000石家庄市妇幼保健院妇二科（王亚凡，刘晓旭，梁建梅，董欣，杜娟，秦丽欣，莫中福，卢雪景，刘晓艳），遗传室（封纪珍）

早产是导致围生儿死亡及患病的主要原因，其发病率为5%～12%[1]。目前，我国将孕龄为28～37周分娩的新生儿定义为早产儿[2]。早产儿的预后与分娩孕周密切相关，防治早产是改善围生儿预后的重要环节[3]。因此，使用宫缩抑制剂最大限度地延长孕周，是治疗早产的关键。对晚期流产及早产的患者首选盐酸利托君，如宫缩不能被有效抑制，或不能耐受药物不良反应，改用醋酸阿托西班进行治疗。现将结果报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年12月—2014年12月在本院住院具有晚期流产及早产征象的50例患者作为研究对象，年龄24～38岁，孕周23～30周，均为初产妇，单胎妊娠36例，双胎妊娠14例（均为体外受精-胚胎移植者）。均未破水。其中15例合并宫颈机能不全（既往有1～3次晚期流产或早产史，非孕期8号扩宫棒可无阻力通过宫颈内口），除外感染、宫缩完全抑制以后行宫颈环扎术。11例既往有多囊卵巢综合征（PCOS）病史。50例患者均首先接受利托君治疗，其中44例因宫缩不能被有效抑制，6例因不能耐受利托君心脏方面的不良反应，改用阿托西班治疗。

1.2方法晚期流产及早产征象定义为出现规律宫缩（指每20 min 4次或每60 min内8次），伴或不伴宫颈管进行性缩短，经阴道超声测量宫颈长度（CL）≤20 mm。首先静脉注射醋酸阿托西班6.75 mg（0.9 mL/6.75 mg），静脉注射时间＞1 min，继以本品37.5 mg（5 mL）注射液共20 mL溶于5%葡萄糖注射液180 mL中静脉滴注，先以24 mL/h持续3 h输注，随后以8 mL/h输注，持续15 h。

1.3疗效结果判断参照文献[4]进行判断：①宫缩完全抑制，指治疗后宫缩消失，腹痛或腰酸缓解，阴道出血停止；②宫缩明显抑制，指宫缩持续时间＜30 s，频率＜2次/min；③宫缩未抑制，指宫缩持续时间≥30 s，频率≥4次/h的规律宫缩。

2　结果

本组50例患者改用阿托西班治疗，子宫收缩被完全抑制者28例，被明显抑制者15例，未能被抑制者7例。所有患者均未发生因药物不良反应而终止治疗的情况。宫颈长度＜1 cm者21例，其中11例胎胞突出于宫颈口外；1～2 cm者29例。胎儿纤维连接蛋白（fetal Fibronectin，fFN）0～50 ng/mL（正常）者7例，10～100 ng/mL者18例，100～300 ng/mL者19例，≥300ng/mL者6例。其中最高者达1095ng/mL。50例患者均已分娩，其中足月分娩30例，晚期流产或早产20例，新生儿存活32例，死亡18例。醋酸阿托西班治疗后，妊娠时间延长4 d～12周。

表130　例患者的宫缩抑制情况及妊娠结局（例）

3　讨论

晚期流产及早产是多种机制参与的复杂过程，包括感染或炎症、胎盘缺血或出血、子宫过度膨胀和一些免疫因素等[5]。该病的发生率在我国呈逐年上升的趋势，其防治已成为围生医学的一大难题。目前主要的处理原则是：延长孕周，促进胎肺成熟，降低新生儿患病率及死亡率。使用宫缩抑制剂是治疗晚期流产及早产的主要手段。目前常用的药物包括β肾上腺素能受体激动剂、硫酸镁、缩宫素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、前列腺素抑制剂5类。钙通道阻滞剂和前列腺素抑制剂临床上较少应用。硫酸镁虽应用广泛，但长期使用可引起胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折，目前已将硫酸镁从妊娠期用药安全性分类中的A类降为D类[6]，故仅建议短期应用。

盐酸利托君是β肾上腺素能受体激动剂，是目前临床上用于抑制妊娠20周以上宫缩的一线药物。荟萃分析显示，利托君可降低48 h内发生早产的37%、7d内发生早产的33%，但不一定能降低新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围生儿死亡率[7]。因利托君有较严重的不良反应，其一线地位开始受到动摇。在母体方面，主要有胸闷、气短、心动过速、恶心、头痛、肺水肿、低血钾、高血糖、横纹肌溶解、震颤等；在胎儿及新生儿方面，主要有心动过速、低血压、低血钾、低血糖、高胆红素，偶有脑室周围出血等[8]。因此，用药期间应行心电监护，密切观察心率和主诉，如心率超过120次/min，或诉心前区疼痛应停止使用。

阿托西班是一种选择性缩宫素受体拮抗剂，是专为治疗早产研发的。其作用机制是竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体，使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用消弱。周小燕等[3]对3篇高质量英文文献的Meta分析结果显示，阿托西班在治疗早产的疗效上较利托君无明显优势，但在安全性方面明显优于利托君。de Heus等[9]的研究显示，阿托西班不良事件发生的相对危险度为0.07（95%CI：0.01～0.40）。该药价格昂贵，限制了其在临床的广泛应用。但从药物经济学角度分析，该药较利托君性价比更高[10]，归因于其在安全性方面的优势。

本研究50例患者，入院后均先用利托君抑制宫缩，其中44例因效果欠佳，6例因不能耐受利托君心脏方面的不良反应，改用阿托西班治疗。28例患者宫缩被完全抑制，新生儿存活。15例患者宫缩虽被明显抑制，但后期羊膜早破，10例流产，9例新生儿死亡。7例患者宫缩未被抑制，其中2例更换其他宫缩抑制剂后，保胎成功，足月分娩；另外5例孕26周左右流产，新生儿死亡。本组中49例患者均每人应用1组阿托西班，1例患者每隔1周应用1组，共4组，但最终以晚期流产、保胎失败告终。2014年早产临床诊断与治疗指南强调，宫缩抑制剂持续应用不超过48 h[8]，且尽量避免联合用药。因超过48 h的维持用药不能明显降低早产率，但明显增加药物不良反应[11-12]。但在临床工作中，宫缩抑制剂的应用往往超过48 h，在今后的保胎治疗中，应权衡利弊，按指南的要求用药。

总体来讲，阿托西班对80%以上的患者有效，能明显延长孕周，且几乎无不良反应。但本研究样本量小，今后应扩大样本量，进一步研究阿托西班的优劣。同时，把握用药时机，对于有适应证而无禁忌证的患者，如经济条件允许，及早应用阿托西班，或许能够改善妊娠结局。

参考文献

[1]Saleh SS，Al-Ramahi MQ，Al Kazaleh FA.Atosiban and nifedipine in the suppression of pre-term labour:a comparative study[J].J Obstet Gynaecol，2013，33（1）：43-45.

[2]边旭明，付晨薇.早产的定义分类和诊断[J].现代妇产科进展，2011，20（3）：164-165.

[3]周小燕，徐望明，董兰，等.阿托西班与利托君治疗早产临床疗效的系统评价[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2014，10（2）：170-176.

[4]余丹.盐酸利托君在晚期流产和早产治疗中的临床价值（附28例报告）[J].咸宁学院学报（医学版），2008，22（5）：412-413.

[5]Romero R，Espinoza J，Kusanovic JP，et al.The preterm parturition syndrome[J].BJOG，2006，113（Suppl 3）：17-42.

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[9]de Heus R，Mol BW，Erwich JJ，et al.Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour:prospective cohort study[J]. BMJ，2009，338：b744.

[10]Wex J，Abou-Setta AM，Clerici G，et al.Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Italy:clinical and economic importance of side-effect[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，157（2）：128-135.

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[12]Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.Tocolysis for women in preterm labour,Green-top Guideline No.1b.London, RCOG[EB/OL].（2011-02-22）[2014-02-05].http://www.rcog. org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_1b.pdf.

[本文编辑李淑杰]

通信作者：刘晓旭，E-mail：liuxiaoxu315@126.com

收稿日期（2015-08-20）