朱换　张伟杰　王留兴

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科　河南 郑州　450052)



雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期转移性结直肠癌的疗效分析

朱换张伟杰王留兴

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科河南 郑州450052)

【摘要】目的研究雷替曲塞联合伊立替康作为二线方案治疗一线方案化疗失败的晚期转移性结直肠癌的疗效及安全性。方法选择2013年9月至2015年4月在郑州大学第一附属医院接受雷替曲塞联合伊立替康治疗的晚期转移性结直肠癌患者25例，按以下方案给药：雷替曲塞3 mg/m2静滴，d1；伊立替康180 mg/m2静滴，d1，每3周为1个周期，每2个周期后按照WHO实体瘤近期疗效评价标准进行疗效评价，直至疾病进展或出现不能耐受的毒副作用，最多治疗6个周期，观察疾病缓解率及安全性。结果25例病例化疗后均可进行疗效评价及毒副反应评估。其中完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)4例，稳定(SD)9例，进展(PD)12例，有效率(RR)为16.0%；中位疾病进展时间(TTP)为6.2个月；中位生存期为14.6个月。治疗中出现的主要毒副反应包括中性粒细胞减少、呕吐、腹泻、肝酶升高、贫血/血小板减少、疲倦及食欲下降等，分别占80.0%、48.0%、28.0%、12.0%、20.0%、76.0%，多为Ⅰ～Ⅱ度。结论雷替曲塞联合伊立替康是治疗晚期转移性结直肠癌有效的二线方案，患者对出现的毒副反应可以耐受，可供临床安全选用。

【关键词】雷替曲塞；晚期转移性结直肠癌；二线化疗；伊立替康

结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤，居世界肿瘤死亡的第2位[1]，联合化疗及分子靶向治疗是晚期转移性结直肠癌患者的主要治疗方法。然而，对于经过一线方案治疗后再次出现疾病进展的患者，选择有效安全的二线方案是至关重要的。目前治疗晚期转移性结直肠癌的一线或二线方案多是以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)为基础的，而对于一线方案中已经使用5-FU的患者，二线方案继续选用5-FU的疗效存在争议。另外，5-FU的使用剂量通常较大，使用过程中可能会导致明显的消化道反应、心绞痛样的心血管不良事件以及因5-FU代谢障碍而引起的严重毒副作用。基于上述因素，需要找到新的药物治疗应用5-FU后疾病进展的患者及本身存在心血管危险因素的患者。大量研究表明，雷替曲塞对治疗晚期转移性结直肠癌有较好的疗效。雷替曲塞是喹唑啉叶酸盐类似物[2]，可选择性地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)，从而抑制DNA的合成，而且其进入细胞后所产生的代谢物(多聚谷氨酸类化合物)对TS的抑制作用更强，并能在细胞内潴留，长时间发挥细胞毒作用，抑制肿瘤细胞DNA的合成。该药给药方便，只需15 min输注，且与氟尿嘧啶类化疗药物没有交叉耐药[3]。现将郑州大学第一附属医院2013年9月至2015年4月应用雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期转移性结直肠癌的结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年9月至2015年4月在郑州大学第一附属医院接受雷替曲塞联合伊立替康治疗的晚期转移性结直肠癌患者25例，所有患者均经过以5-FU为基础的一线方案化疗后，目前疾病出现进展，所有病例均有病理学及影像学诊断依据。结肠癌14例，占56%，直肠癌11例，占44%；其中男13例，女12例，年龄33～71岁，中位年龄48岁。

1.2纳入及排除标准纳入标准：病理学确诊的晚期结直肠癌患者，其病灶或转移病灶不能行手术切除；经FOLFOX(包括FOLFOX4、FOLFOX6)方案一线化疗后进展；行为状态(performancestatus，PS)评分为0～2分，估计总生存时间超过3个月；有CT或MRI可测量的病灶(至少1个病灶直径>1 cm)；血象、肝肾功能、心电图检查无化疗禁忌。排除标准：5 a内患有其他肿瘤病史，有活动性感染，或者其他严重疾病不适合化疗者。

1.3治疗方法雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司，批号141112230)3 mg/m2静滴15 min，d1；伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号14100616)180 mg/m2静滴90 min，d1，每3周为1个周期，每个周期前均进行血、尿、粪常规、肝肾功及心电图等常规检查。每治疗2个周期进行全面疗效评估，除了常规检查外，主要是行腹部及盆腔CT评估肿瘤病灶变化。治疗期间可进行毒副反应评估。

1.4评价标准疗效评价标准为最常用的WHO制定的实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。毒副反应根据WHO制定的分级标准，分为Ⅰ～Ⅳ度。生存期以化疗至患者死亡或末次随访时间为生存时间。疾病进展时间(TTP)表示自开始治疗至肿瘤进展或复发的时间。

1.5统计学分析采用SPSS 15.0统计软件对结果进行统计学处理，定性资料用%表示，定量资料用均数或中位数进行描述。

2结果

2.1疗效评价25例患者均按计划完成化疗，其中CR 0例，PR 4例，SD 9例，PD 12例， RR为16.0%，疾病控制率(CR+PR+SD)为52.0%。中位疾病进展时间为6.7个月，中位生存期为14.6个月。

2.2毒副反应25例患者在治疗过程中出现的主要毒副反应包括中性粒细胞减少、呕吐、腹泻、肝酶升高、贫血/血小板减少、疲倦及食欲下降等，分别占80.0%、48.0%、32.0%、12.0%、20.0%、76.0%，多为Ⅰ～Ⅱ度毒副反应，Ⅲ～Ⅳ度的毒副反应发生率较低，分别为20.0%、8.0%、12.0%、0.0%、4.0%、8.0%(见表1)。有2例因严重不良反应导致调整药物剂量(其中1例因中性粒细胞Ⅳ度降低合并发热降低雷替曲塞及伊立替康各20.0%的剂量，1例因Ⅳ度腹泻降低伊立替康20.0%用量)，1例因Ⅳ度腹泻合并粒细胞减少而终止化疗，96.0%(24/25)的患者可耐受该方案毒副反应，无药物相关性死亡。

表1　主要毒副作用发生情况(n)

3讨论

5-FU是治疗晚期结直肠癌的重要药物，多与奥沙利铂或伊立替康联合用于一线治疗晚期结直肠癌，常用的方案为FOLFOX4和FOLFOX6，其总有效缓解率约为50%[4]，而对于一线治疗后再次进展的患者需要安全有效的二线治疗方案，我国常用以伊立替康为基础的方案进行晚期结直肠癌的二线治疗，最常用的FOLFIRI方案的有效率为10%左右[5]，无进展生存期(PFS)为2.6～3.9个月[6-7]，疗效不太理想，因此有必要优化晚期结直肠癌的二线治疗方案。另有研究表明，经5-FU一线治疗后进展的患者，二线应用伊立替康单药和FOLFIRI的疗效相似[8]，故二线治疗没有必要再使用5-FU。本研究观察伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期结直肠癌的疗效，其有效率为16.0%，PFS为6.7个月，与常用的FOLFIRI方案相比，该方案有效率提高，有延长生命时间的趋势。雷替曲塞作为一种新型的胸腺嘧啶合成酶抑制剂，与氟尿嘧啶有不同的酶结合位点，可通过抑制细胞内DNA的合成，诱导肿瘤细胞死亡，达到杀死肿瘤细胞的作用[9]。雷替曲塞于20世纪90年代开始用于治疗晚期结直肠癌，Maughan等[10]进行的3期临床研究已证实了在晚期肠癌中雷替曲塞单药和以5-FU+亚叶酸钙的联合治疗相比疗效相等，是对5-FU耐药或者不适合使用5-FU患者的一个有效的替代药物。伊立替康是拓扑异构酶-1抑制剂，其在体内的代谢产物为SN-38。体外实验表明，SN-38与雷替曲塞具有协同抗肿瘤作用，并且其协同作用与给药顺序有关，应先给予伊立替康疗效更好[11]。5-氟尿嘧啶的主要不良反应为消化道反应、黏膜炎及心脏毒性，尤其是对心脏的毒性作用限制了它的应用。本研究结果表明，雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的主要的不良反应为腹泻、骨髓抑制、呕吐，经过对症处理后均能恢复正常，只有1例患者因腹泻合并粒细胞减少不能耐受不良反应而终止化疗，也未见明显心肝肾毒性。

总之，雷替曲塞联合伊立替康是治疗晚期结直肠癌的有效方案，不良反应可以预测，经对症处理后可逆转，不良反应可以耐受，故雷替曲塞可以作为氟尿嘧啶类药物的一种有效替代。而雷替曲塞联合伊立替康可在FOLFOX方案一线化疗后进展的患者中推荐使用。但由于本研究的样本量小，观察时间短，尚需要进一步扩大样本量探讨联合方案的疗效。

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(收稿日期：2015-11-18)

【中图分类号】R 735.5

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.026

通讯作者：王留兴，E-mail：wlx2246@126.com。