孙雨

【摘 要】 甲氨蝶呤作为类风湿关节炎的核心治疗药物，在减轻症状和体征、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他慢性抗风湿药，虽效优价廉；但因个体对其敏感性和耐受性的差异，可引起严重的不良反应。就甲氨蝶呤在RA治疗中的不良反应、处置方法及预防措施做出总结。

【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；不良反应；防治；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.021

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，基本病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，软骨和骨破坏，最终导致关节畸形。RA主要治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预

后[1]。甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的基石，运用于RA治疗近三十年来，在早期抑制炎症反应、持续控制病情方面发挥巨大作用，欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会均把MTX定位于早期RA治疗的首选用药。MTX对二氢叶酸还原酶具有强大的抑制作用，阻止二氢叶酸转变成四氢叶酸，从而使脱氧胸苷酸合成受阻，DNA合成障碍。MTX通过直接抑制免疫炎症反应和滑膜细胞增生产生抗风湿作用；MTX进入细胞后的代谢产物多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（MTXPG）能够产生后续的治疗作用，同时，MTXPG蓄积会造成相应的细胞毒作用，尤其是有肝肾功能不全、胸腔积液或腹腔积液的患者，其清除率明显减缓，加之个体耐受性和敏感性差异，可能产生严重不良反应。近年来，对MTXPG浓度与药物临床疗效和副作用关系，基因多态性与MTXPG濃度的研究越来越多，为MTX副作用的防治提供了新思路。

1 MTX不良反应发生率

MTX治疗RA的不良反应发生率国内外尚无统一数据报道，但病例研究及个案报道并不鲜见。有文献报道，MTX致口腔和胃肠黏膜炎的发生率为20%～25%[2]。Grove等[3]通过对2170例RA患者研究发现，MTX是耐受性最好的慢作用抗风湿药；但长期每周1次的服用方法具有误服或医源性错误的高风险，造成严重不良反应甚至危及生命。胡爱平等[4]报道MTX治疗325例RA患者，有111例（34.2%）发生不良反应，其中43例（13.2%）患者停药，肝酶升高者多见。赵遐等[5]回顾性分析5例运用MTX发生不良反应的RA患者，5例出现口腔黏膜溃烂，2例口腔出血，1例便血，

2例腹泻，1例皮肤破溃、瘀斑，1例全身散在皮疹伴瘙痒，4例骨髓抑制，2例肝功能损伤。

2 MTX常见不良反应及应对措施

2.1 骨髓抑制 剂量 > 每周20 mg或剂量 < 每周10 mg但长期使用者出现的严重不良反应，表现为白细胞或血小板降低，甚至全血细胞降低，引起贫血、皮肤黏膜或内脏出血，合并严重感染者可危及生命。

2.1.1 血小板降低 应减少活动及碰撞，当血小板计数 < 100×109·L-1时，则停用MTX；血小板计数 < 50×109·L-1时，自发出血倾向风险较大，应及时输注血小板，并加以利血生、集落刺激因

子等。

2.1.2 白细胞减少 白细胞计数> 2.0×109·L-1时，可口服生白制剂； < 2.0×109·L-1时，加粒细胞集落刺激因子；白细胞计数1.0～2.0×109·L-1者MTX减量， < 1.0×109·L-1则停用，合并感染时积极选用广谱抗生素。

2.2 黏膜损伤 口腔黏膜溃疡、口腔炎或肛周黏膜溃疡时加服叶酸片，进行口腔或肛周护理，保持清洁，以甲酰四氢叶酸钙溶于生理盐水局部治疗；出血者皮下注射重组人白细胞介素-11，或以中药制剂灌肠治疗。腹痛、腹泻、恶心、呕吐时加黏膜保护剂；胃肠道出血时应禁食，保护黏膜，口服凝血酶，静脉高营养补液，严重出血时输血治疗；胃肠穿孔时积极行外科手术。

2.3 肝毒性 多数肝功能损害在停药后可恢复正常，处理不及时则造成严重肝细胞损伤且不可逆。检查肝功能异常时，予保肝治疗。当AST或ALT <

2 ULN时，可继续服用MTX；AST或ALT <

2 ULN，考虑药物减量；AST/ALT≥3 ULN应停用，并考虑加消胆胺或活性炭冲洗，以减少MTX的肝肠循环，从而降低血药浓度，一般停药后肝功能可恢复正常。

2.4 肾毒性 肾功能异常、尿常规出现蛋白尿或潜血，应停药至肾功能、尿常规检查恢复正常。同时碱化尿液、增加尿量，以防止药物在酸性尿中沉积于肾脏增加毒性；注意电解质、酸碱平衡，进行补液和利尿，急性肾功能衰竭者注意调节血容量，给予支持治疗；血清尿素氮> 100 mg·mL-1或血清肌酐8～10 mg·mL-1时开始透析。

3 MTX不良反应的预防

3.1 一般措施 医者应仔细交待患者MTX服用方法；餐后服药可减少黏膜损伤；老年患者肝肾及骨髓耐受性低，MTX应减量或选择其他免疫抑制剂；胸腔或腹腔积液患者的药物清除率低，应减量。研究表明，叶酸在减轻MTX胃肠道副作用及肝损害方面有重要作用[4]；但剂量宜小，故可于服用MTX后第1，4天口服叶酸片，兼贫血者增加剂量；避免与有肝肾毒性及可使血药浓度升高的药物同用，如乙醇制剂、磺胺类、弱有机酸。临床上，MTX常与具有肝毒性的来氟米特联用治疗RA，研究表明，2药联用增加了肝毒性的风险[6]；使用MTX过程中，至少半个月检查1次血常规、肝肾功能及大小便常规，发现异常则积极排查和

处理。

3.2 预防的研究进展 目前有文献证明，MTX浓度与疗效无关[7]，更多的学者倾向于测定MTXPG浓度指导用药剂量、预测临床疗效、规避不良反应[8-10]。许多研究报道了MTX毒性和药效有关的基因，如亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）[11]；但无统一结论，故基因标记物可能为预测MTX在RA的反应性和毒性提供新方向。

4 總 结

MTX治疗RA因疗效确切、价格低廉而成为首选药，但其副作用不可忽视，尤其在联合用药时，更应提高警惕，定期检查血尿常规、肝肾功能等。同时，医务人员应熟知MTX不良反应及处理措施，及早认识、发现和监测不良反应，对正确有效治疗RA具有重要意义。

5 参考文献

[1] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-270.

[2] Chabner BA.Anatomy of a joint venture：Dana Farber/Partners Cancer Care[J].Trans Am Clin Climatol Assoe，1999（110）：168-179.

[3] Grove ML，Hassell AB，Hay EM，et al.Adverse reactions to disease modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice[J].QJM，2001，94（6）：309-319.

[4] 胡爱平，于子兰，黄丹，等.类风湿关节炎患者服用甲氨蝶呤及其不良反应情况分析[J]. 现代诊断与治疗，2013，24（3）：616-617.

[5] 赵遐，苏建明.类风湿关节炎患者甲氨蝶呤中毒6例临床分析[J].中国实用医药，2015，10（2）：14-16.

[6] Curtis JR，Beukelman T，Onofrei A，et al.Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide[J].Ann Rheum Dis，2010，69（1）：43-47.

[7] Lafforgue P，Monjanel-Mouterde S，Durand A，et al.Lack of correlation between pharmacokinetics and efficacy of low dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1995，22（5）：844-849.

[8] Stamp LK，O'Donnell JL，Chapman PT，et al.Methotrexate polyglutamate concentrations are not associated with disease control in rheumatoid arthritis patient receiving long term methotrexate therapy[J].Arthritis Rheum，2010，62（2）：359-368.

[9] Dervieux T，Furst D，Lein DO，et al.Polyglutamation of methotrexate with common polymorphisms in reduced folate carrier，aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase，and thymidylate synthase are associated with methotrexate effects in rheumatoid

arthritis[J].Arthritis Rheum，2004，50（9）：2766-2774.

[10] Angelis-Stoforidis P，Vajda FJ，Christophidis N.Methotrexate polyglutamate levels in recirculating erythrocytes and polymorphs correlate with clinical efficacy in rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，1999，17（3）：313-320.

[11] Mena JP，Salazar-Páramo M，González-López L，et al.

Polymorphisms C677T and Al298C in the MTHFR gene in Mexican patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate：implication with elevation of transaminases[J].Pharmacogenomics J，2011，11（4）：287-291.

收稿日期：2015-08-20；修回日期：2015-11-16