卢瑞 莫宇星 曹莉慧 杨华

摘要：【目的】制备功夫菊酯不同载体固体分散体，并研究其对功夫菊酯的增溶效果及溶出特性，为开发功夫菊酯新剂型提供参考。【方法】选择聚乙二醇6000（PEG-6000）、聚乙二醇20000（PEG-20000）和聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP-K30）作为载体，采用溶剂—熔融法和溶剂法制备功夫菊酯固体分散体；采用紫外可见分光光度法测定功夫菊酯固体分散体的溶解度及溶出度。利用紫外光谱和红外光谱、扫描电镜等表征手段对固体分散体的结构特征进行分析，并在玉米上采用内吸法测定功夫菊酯固体分散体对玉米螟的生物活性。【结果】固体分散体中功夫菊酯的溶解度比功夫菊酯原药及相同质量比物理混合物的溶解度有明显提高，其中以PVP-K30的增溶效果最好，功夫菊酯的溶解度由0.0050 mg/L增加到28.1776 mg/L。物相分析结果表明，药物以非晶型高度分散在载体中。毒力测定结果表明，固体分散体的杀虫活性超过2.5%功夫菊酯微乳液，表现出一定的杀虫效果。【结论】以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30为载体制备的功夫菊酯固体分散体能明显提高功夫菊酯的溶解度，进而提高杀虫效果，可在农业生产中推广应用。

关键词： 功夫菊酯；固体分散体；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；溶解度

中图分类号： S482.3 文献标志码：A 文章编号：2095-1191（2016）02-0234-07

0 引言

【研究意义】难溶农药的溶解性是制约其发挥药效的关键因素之一，提高农药的水溶性可以增加药物传导，提高杀虫活性，而固体分散技术是提高难溶药物溶解性的重要方法。功夫菊酯（Cyhalothrin）又名三氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯，其杀虫谱广、杀虫活性高，具有速效、高效、低毒、低残留、对作物安全等特点，是当今杀虫剂中的一大支柱。功夫菊酯作为常用杀虫剂，由于溶解性不佳，影响了其药效的发挥，因此，通过固体分散技术提高其水溶性对农业生产具有重要的现实意义。【前人研究进展】功夫菊酯常用剂型有2.5%功夫菊酯乳油、2.5%功夫菊酯微乳剂、2.5%功夫菊酯水乳剂、5%～10%功夫菊酯可湿粉等剂型。在功夫菊酯研究方面，常侧重于微乳剂、水乳剂的研究，如黄啟良等（2006）研究了阴离子与非离子表面活性剂复配使用在高效氯氰菊酯微乳化形成与稳定中的作用，张源等（2012）利用酯化淀粉和油酸甲酯制备了高效氯氟氰菊酯水乳剂；而采用固体分散体提高功夫菊酯药效的研究未见报道。目前，采用固体分散技术解决难溶药物溶解性的报道多在药学领域，如张惠平等（2007）对固体分散技术在药剂学中的应用进行了总结；Mahmoud等（2009）以聚乙二醇4000（PEG-4000）和硬脂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 50/13为载体，通过固体分散技术实现吲哚美辛的增溶；Pushp等（2010）采用固体分散技术提高辅酶Q10的溶解性。在载体材料上，由于聚乙二醇（PEG）价格低廉，增溶效果好，因此被广泛使用。Dannenfelser等（2004）以PEG和聚山梨醇-80为载体材料提高难溶药物的溶解性；Heo等（2005）以PEG-6000为载体材料提高酮康唑的溶出度与生物利用度。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）无毒无害，与药物相容性好，其应用范围日益扩大。许东晖等（2008）采用聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP-K30）对姜黄素进行增溶研究，与姜黄素本身相比， 其固体分散体中姜黄素的溶解度提高了880倍以上，溶出速度明显增大；王美荣等（2011）以PVP-K30为载体，二氯甲烷∶甲醇∶乙醇=2∶2∶1为混合溶剂制备的坎地沙坦固体分散体，能有效提高坎地沙坦的溶出度。【本研究切入点】借鉴固体分散技术在药学上的应用，针对功夫菊酯溶解性差的缺陷，制备不同的功夫菊酯固体分散体，对功夫菊酯增溶，进而提高其杀虫活性。【拟解决的关键问题】以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30为载体材料，采用固体分散技术制备功夫菊酯固体分散体，通过增溶试验和田间试验，建立功夫菊酯溶解性增加与杀虫活性提高的对应关系，筛选出杀虫活性高的功夫菊酯固体分散体，为开发功夫菊酯新剂型提供参考。

1 材料与方法

1. 1 试验材料

药剂及试剂：99.0%功夫菊酯（南京盼丰化工有限公司）；聚乙二醇6000（PEG-6000）（广东省化学试剂工程技术研究开发中心）；聚乙二醇20000（PEG-20000）（西陇化工股份有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP-K30）、甲醇（分析纯）、丙酮（分析纯）和二氯甲烷（分析纯）均购自国药集团化学试剂有限公司；2.5%功夫菊酯微乳剂由广西田园生化股份有限公司提供。

主要仪器设备：FA12048电子天平（上海精密科学仪器有限公司），HH-S2s数显恒温水浴锅（金坛市医疗仪器厂），UV-2201紫外分光光度计（日本岛津制作所），DF-101Z集热式磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司），旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司），FTIR-8400S红外光谱仪（日本岛津制作所），ZRS-8G智能溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司），SU-8020场发射電子扫描电镜（日本日立高新技术公司），0.45 μm微孔滤膜和膜过滤器（上海兴亚净化材料厂）。

1. 2 试验方法

1. 2. 1 标准曲线的建立 采用紫外分光光度法。功夫菊酯甲醇溶液在220 nm处有最大吸收，而载体PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30在此处几乎无吸收，故220 nm为功夫菊酯含量测定的最佳波长。

精确称取2.0 mg功夫菊酯标准品，移入50 mL棕色容量瓶中，用甲醇定容后得到母液。准确移取6、5、4、3、2、1、0 mL母液入10 mL棕色容量瓶中，用甲醇定容，摇匀，即配成24、20、16、12、8、4和0 mg/L的溶液。在220 nm处测定吸光值。以功夫菊酯的质量浓度为横坐标、吸光值为纵坐标绘制标准曲线。

1. 2. 2 固体分散体的制备 固体分散体A和B采用溶剂—熔融法制备。将适量的不同相对分子质量的PEG（PEG-6000和PEG-20000）分别加入到烧杯中，在恒温水浴中加热至60～70 ℃完全溶解，期间不断搅拌。用少量丙酮溶解功夫菊酯，以引流的方式加入到融化的PEG中，形成均一的功夫菊酯-PEG共融物。继续搅拌15 min后，挥去丙酮。立即低温骤冷，冷冻30 min后，放于室内自然干燥。粉碎过80目筛，得到2种质量比（1∶10，下同）相同的固体分散体，分别标记为A（功夫菊酯-PEG-6000）和B（功夫菊酯-PEG-20000）。

固体分散体C采用溶剂法制备。将适量PVP-K30用二氯甲烷于60 ℃水浴加热溶解，适量功夫菊酯用二氯甲烷溶解，两者混合均匀。待混合物至澄清后，旋转蒸发出溶剂，并将得到的产物置于干燥器中平衡数日，粉碎，过80目筛，即得到功夫菊酯与PVP-K30（质量比1∶10，下同）的固体分散体，标记为C（功夫菊酯-

PVP-K30）。

1. 2. 3 物理混合物的制备 将功夫菊酯与不同相对分子质量的PEG（PEG-6000和PEG-2000；质量比1∶10，下同）、PVP-K30（质量比1∶10，下同）混合研磨过80目筛，得到功夫菊酯与不同载体的物理混合物，分别标记为a、b、c，作为固体分散体的对照品备用。

1. 2. 4 功夫菊酯和固体分散体及物理混合物溶解度的测定 取功夫菊酯20.0 mg、3种固体分散体A、B、C和3种物理混合物a、b、c（均含功夫菊酯20.0 mg），分别精密加水100 mL配成溶液，25 ℃下搅拌30 min使溶液达到饱和，分别取样5 mL过0.45 μm微孔滤膜，取滤液置于25 mL棕色容量瓶中，加入蒸馏水定容，在220 nm处测定吸光值，代入标准工作曲线计算试样中功夫菊酯的质量浓度（张敉等，2013）。

1. 2. 5 功夫菊酯固体分散体溶出度的测定 溶出度测定方法参照《中国药典》2010年版附录中规定的桨法进行。转速50 r/min，水浴温度（25±5）℃，以250 mL蒸馏水为溶出介质。精密称取功夫菊酯原料药及功夫菊酯固体分散体（A、B、C）适量（相当于功夫菊酯5 mg）。自药物粉末接触溶出介质开始计时，分别于0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、12.0、24.0、36.0、48.0 h，通过0.45 μm微孔滤膜定位定时吸取5 mL溶液，同时补充同温度的溶出介质5 mL，测定吸光值，计算不同时间溶液中功夫菊酯的质量浓度，按照累积释放百分数的计算式计算累积溶出百分数。用Origin 8.0软件对获得的累积释放百分数对时间制图（徐文杰等，2015）。

1. 2. 6 固体分散体的物相鉴别 分别采用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、场发射电子扫描电镜（SEM）法对功夫菊酯原药、载体材料和固体分散体进行鉴别。

红外光谱分析条件：取适量的功夫菊酯原药、PEG-6000、PEG-20000、PVP-K30和3种功夫菊酯固体分散体粉末，以溴化钾压片法在400～4000 cm-1范围内进行红外扫描，设置分离度为2 cm-1，扫描次数为16次。

场发射电子扫描电镜（SEM）测试条件：SU-8020场发射电子扫描电镜，高压10 kV，样品均匀分散于贴有导电胶带样品坐上，喷金5 min，用干净镊子取出，置于扫描电镜仪器内，打开计算机程序进行扫描测试。

1. 2. 7 功夫菊酯制剂对玉米螟（Ostrinia nubilalis）的毒力测定试验 在玉米上采用内吸法测定功夫菊酯固体分散体A、B、C对玉米螟的毒力。试验设3种功夫菊酯固体分散体各112.5和225.0 g.ai/ha用量处理，以霍格兰试剂为参比样（CK），共9个处理，每处理20头玉米螟，4次重复，共36个小区，小区面积30 m2。试验前，室内培养玉米螟卵块，待卵孵化后供试。将玉米种子播种在底部有渗水孔的直径为0.5 m的小土盆中，用沙粒种植，定量浇灌霍格兰试剂，待玉米发芽长至每株约3片真叶后停止浇灌，阴干盆内沙粒。然后将土盆放入一次性碗中，在碗内灌入定量的药液，让玉米幼苗充分内吸，每天定时向一次性碗内补霍格兰试剂，保持盆内土壤湿润。内吸7 d后，采集相应处理的玉米叶片放入培养皿中供试虫取食，试虫于观察室内25 ℃、相对湿度80%下饲养，药后2 d观察各处理玉米螟取食情况及剩余活虫数。

采用SPASS 19.0软件对试验数据进行差异显著性分析。

2 结果与分析

2. 1 紫外光谱扫描图及标准曲线

功夫菊酯及载体材料、固体分散体的紫外光谱扫描图见图1～图3。功夫菊酯的标准曲线为：在0～24 mg/L质量浓度范围内，功夫菊酯质量浓度与溶液吸光值具有显著的线性回归关系，回归方程为y=0.0625x- 0.0081，R2=0.99990。

2. 2 功夫菊酯及固体分散体、物理混合物溶解度测定

由表2可知，PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30均能不同程度地提高物理混合物和固體分散体中功夫菊酯的溶解度，增溶效果表现为：PEG-6000PEG- 20000>PVP-K30，因此PVP-K30的增溶效果最好。

2. 3 功夫菊酯及固体分散体释放性能

由图4可以看出，原药功夫菊酯利用率较低，24 h时累积释放百分数为30.3%；而固体分散体在12 h的累积释放百分数为70.7%、73.0%和78.1%，固体分散体A在24 h时释放百分数达84.6%，固体分散体B和C在48 h累积释放百分数分别为90.4%和93.7%。固体分散体均表现出良好的利用率。

由图6可以看出，功夫菊酯原药的红外谱图（a）的特征峰与图5中谱图一致；b为功夫菊酯和PEG-20000的谱图叠加，其中3423.20 cm-1处为聚乙二醇的-OH伸缩振动峰，峰较宽，2889.16 cm-1处为C-H伸缩振动峰，功夫菊酯的特征峰均有表现；谱图c与物理混合物的谱图b很接近，2885.31 cm-1处为C-H伸缩振动峰，峰较尖，但在1741.60 cm-1处的C=O吸收峰明显变弱，表现出在形成固体分散体中可能是载体材料PEG-2000含量较高，功夫菊酯被PEG-2000所包覆，形成了包埋物。

由图7可以看出，功夫菊酯原药的红外谱图（a）的特征峰与图5中谱图一致；b为功夫菊酯和PVP-K30的谱图叠加，其中PVP特征峰为1647.38 cm-1处的C=O伸缩振动峰，2966.3 cm-1处为-CH反对称伸缩振动峰，1271 cm-1处为-CN伸缩振动和-NH弯曲振动吸收峰，功夫菊酯的特征峰均有表现；谱图c与物理混合物的谱图b很接近，明显看到苯环的吸收峰减弱，被PVP-K30的C=O振动吸收峰所覆盖，另外在3000 cm-1处的振动吸收峰被载体的吸收峰所覆盖，可能是固体分散体中载体材料含量高，说明在固体分散体的形成过程中发生的是物理作用，两者并未形成氢键。

2. 5 功夫菊酯扫描电镜结果

采用SU-8020场发射电子扫描电镜对功夫菊酯、载体材料及功夫菊酯固体分散体的形态进行表征，结果见图8。

图8-A为原药功夫菊酯的扫描电镜图，由图可知功夫菊酯组分中存在片状结晶，呈不规则分布。图8-B为PEG-6000的扫描电镜图，PEG-6000片状大小不一，无规则分布。图8-C、图8-D分别为功夫菊酯-PEG-6000的固体分散体和功夫菊酯-PEG-20000的固体分散体扫描电镜图，可以看出固体分散体中无功夫菊酯结晶，载体材料附着在功夫菊酯表面。图8-E为PVP-K30的扫描电镜图，可以看出PVP-K30的外貌形态为球形，表面有孔洞。图8-F为功夫菊酯-PVP-K30的扫描电镜图，可以看出固体分散体呈近似球形，PVP-K30成膜包覆在功夫菊酯表面上。

2. 6 功夫菊酯固体分散体对玉米螟的田间防治试验结果

由表3可知，当质量浓度为112.5 g.ai/ha时，功夫菊酯固体分散体的杀虫效果较差；当药剂的质量浓度为225.0 g.ai/ha时，功夫菊酯固体分散体起到杀虫作用，杀虫效果表现为功夫菊酯PEG颗粒剂>功夫菊酯PVP固体分散体>功夫菊酯微乳剂，其中以功夫菊酯-PEG- 20000固体分散体的杀虫效果最佳，玉米螟的平均死亡率达69.3%。对玉米螟死亡率进行差异显著性分析，结果表明，3组药剂与2.5%功夫菊酯微乳剂对照样无显著差异（P>0.05）。

3 讨论

目前，固体分散技术在药学领域应用比较广泛，在农药上的应用报道较少。本研究以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30为载体，采用溶剂—熔融法和溶剂法制备的功夫菊酯固体分散体可明显提高功夫菊酯的溶解性能。比较研究发现，功夫菊酯固体分散体比物理混合物具有更好的增溶作用，其中以PVP-K30的增溶效果最好，PEG-20000的增溶效果优于PEG- 6000。以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30为载体制备的功夫菊酯固体分散体，载体材料在制备前后均以无定形态存在，药物与PVP-K30、PEG-6000、PEG-20000均存在相互作用（如氢键），能抑制药物结晶。FTIR、SEM试验结果表明，药物以无定型态分散在固体分散体中，从而明显改善了药物的溶解度。毒力测定结果表明，功夫菊酯固体分散体优于常见微乳剂对玉米螟的杀虫效果，具有进一步开发的潜力。由于固体分散材料PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30不仅对难溶农药具有分散作用，还可以改变难溶农药的微观状态，从而增加难溶农药的溶解性，且所采用载体材料绿色环保，因此可作为新的农药剂型在生产上推广应用。

由于难溶农药种类众多，固体分散技术采用的载体材料各异，固体分散体制备方法有所不同，因此有必要采用不同类型的难溶农药进行研究，进而获得规律性的结果。

4 结论

本研究结果表明，采用固体分散技术可以明显提高常用杀虫剂功夫菊酯的溶解性，进而提高其杀虫活性。与功夫菊酯可湿粉剂和水乳剂相比，功夫菊酯固体分散体具有溶解性能好、施用方便的特点，功夫菊酯固体分散体可以作为新的农药剂型在农业生产中推广应用。

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（責任编辑 麻小燕）