吴智龙 钟倩红 郭翠弟



广东省佛山市肺结核患者耐药情况分析

吴智龙 钟倩红 郭翠弟

对佛山市2011年1月至2014年12月确诊登记的1546例痰涂片阳性肺结核患者的痰标本进行培养，对分离得到的分枝杆菌菌株1546株进行菌种鉴定和药物敏感性试验，非结核分枝菌感染的患者57例，因菌株污染等无法进行耐药分析者423例，最终纳入耐药分析的患者1066例，得到总耐药率、耐多药率分别为21.76%(232/1066)、5.53%(57/1066)，初治、复治患者耐多药率分别为2.50%(22/880)、18.82%(35/186)；四种一线抗结核药物的耐药率顺位依次是：S(15.38%,164/1066)、H(11.44%,122/1066)、R(8.07%,86/1066)、E(3.38%,36/1066)。2011—2014年每年的总耐药率分别为22.06%(105/476)，23.50%(55/234)，22.64%(36/159)，18.27%(36/197)，耐多药率分别为3.15%(15/476)，7.26%(17/234),8.18%(13/159),6.09%(12/197)，均呈现先上升后下降的趋势(χ2=11.527，P=0.009；χ2=8.965，P=0.03)。佛山市肺结核总体耐药率和耐多药率相对较低，但总体疫情仍不可忽视，应加强对结核病患者的健康教育工作。

结核； 抗药性； 结核，抗多种药物性； 佛山市

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的传染病，是一种严重危害人类健康的慢性传染病。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示[1]：我国肺结核患者耐药率较高，对检测的11种抗结核药物的任一耐药率为42.1%，初治患者为42.7%，复治患者为38.5%；总耐药率为6.8%，广泛耐药率2.1%；虽然耐多药率与2000年的10.7%比下降了3.9%，但仍高于全球的平均水平。可见，耐多药结核病问题渐趋严重，检测、控制耐多药结核病的流行刻不容缓。2006—2012年肺结核一直居于佛山市甲、乙类法定传染病发病率的第一位[2]，为总结佛山市全球基金耐多药结核病项目取得的成效，了解佛山市肺结核耐药现况，现对佛山市2011—2014年结核病患者耐药情况进行分析，结果如下。

资料和方法

一、对象

2011年1月至2014年12月，佛山市新登记痰涂片抗酸染色阳性的初、复治肺结核患者1546例。其中纳入的涂阳患者中，非结核分枝菌感染的患者有57例，非结核分枝杆菌感染率为3.69%；因菌株污染、培养阴性或传代不成功等而无法进行耐药分析者有423例，因此，最终纳入耐药分析的患者有1066例。其中初治涂阳患者880例，复治涂阳患者186例；男793例，女273例；户籍人口为467例，流动人口为599例；最小年龄13岁，最大年龄92岁，中位年龄44岁。

二、研究方法

根据《耐多药肺结核防治管理工作方案》[3](简称《方案》)纳入耐多药肺结核可疑患者，并对痰标本进行结核分枝杆菌分离培养和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，按要求对患者进行登记、分类、报告、治疗和管理。

1.痰培养、药敏试验：根据《方案》，痰培养采用罗氏培养基进行培养，培养基均由广东省参比实验室统一提供；药敏试验采用世界卫生组织推荐的比例法，检测分离培养阳性的菌株对异烟肼(H)、利福平(R)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)等一线抗结核药物的敏感性。

2.质量控制：固定2～3名经过培训的技术人员进行菌种初步鉴定和药敏试验，并严格按照标准程序操作。药敏试验中使用的抗结核药物为国家结核病参比实验室推荐的企业生产。菌种初步鉴定和药敏试验以结核分枝杆菌标准菌株(H37Rv敏感株)作为对照。药敏实验室已通过省级参比实验室评估并符合相应生物安全要求。

3. 耐药性分类[4]：从肺结核患者分离的结核分枝杆菌菌株，体外试验显示在一种或多种抗结核药物存在时仍能生长，即可确诊为耐药肺结核。(1)单耐药(mono-resistance)：对一种一线抗结核药物耐药。(2)多耐药(poly-resistance,PR)：对2种或2种以上抗结核药物耐药，同时对异烟肼和利福平耐药者除外。(3)耐多药(multidrug-resistance,MDR)：至少同时对异烟肼和利福平耐药。

4.统计学分析：采用SPSS 19.0统计软件进行数据整理和统计学分析，采用χ2检验分析各组间率的差异，在α=0.05双侧检验水准下，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、总体耐药情况

1066例涂阳肺结核患者中，耐1种或以上药物232例，总耐药率为21.76%。其中，初治耐药162例，初治耐药率为18.41%(162/880)；获得性耐药70例，复治耐药率为37.63%(70/186)，后者高于前者，差异有统计学意义(χ2=33.33，P<0.01)。1066例涂阳肺结核患者中，耐多药肺结核患者57例，耐多药率为5.53%(57/1066)；其中，初治耐多药率为2.50%(22/880)，复治耐多药率为18.82%(35/186)，后者高于前者，差异有统计学意义(χ2=80.78，P<0.01)(表1)。

二、抗结核药物耐药顺位情况

在检测的4种药物中，1066例肺结核患者耐药率顺序为耐S 164例(15.38%)、耐H 122例(11.44%)、耐R 86例(8.07%)、耐E 36例(3.38%)；初治患者的耐药率顺位为S(14.09%)、H(8.07%)、R(4.55%)、E(2.16%)；复治患者的耐药率顺位为H(27.42%)、R(24.73%)、S(21.51%)、E(9.14%)(表1)。

三、不同耐药类型的耐药谱

1066例肺结核患者单耐药的耐药率最高，为12.01%，且以耐S居首，为7.22%。耐2种、3种药物以耐HS、HRS最高，分别为3.28%和1.50%。其中，初治患者中耐1种药物以S最高，为7.81%；耐2种、3种药物以耐HS、HRS较高，分别为2.95%和0.91%。复治患者中耐1种药物以R最高，为4.84%；耐2种、3种药物以耐HR、HRS较高，分别为5.91%和4.30%(表1)。

四、不同年份总体耐药情况

2011年到2014年每年的总耐药率分别为22.06%(105/476)，23.50%(55/234)，22.64%(36/159)，18.27%(36/197)，耐多药率分别为3.15%(15/476)，7.26%(17/234),8.18%(13/159),6.09%(12/197)，均呈现先上升后下降的趋势，差异具有统计学意义(χ2=11.527，P=0.009；χ2=8.965，P=0.03)(表2)。

讨 论

耐药肺结核，特别是耐多药肺结核患者治愈率低、病死率高，已成为国家结核病防治规划实施的重大障碍，是全球结核病控制中的一个重大难点问题。

本研究显示，佛山市涂阳肺结核患者总耐药率为21.76%，低于全国第五次结核病流行病学抽样调查检测的4种一线药物总耐药率的36.8%[1]，也比2010年重庆市主城区的27.62%[5]高，比武汉市的44.1%[6]和连云港市的31.5%[7]低；佛山市耐多药率为5.53%，低于全国第五次结核病流行病学抽样调查的6.8%[1],也低于武汉市的21.9%[6]；2011—2014年佛山市的总耐药率和耐多药率均呈现先上升后下降的趋势，可能是由于在2011年时加强了肺结核耐药患者的筛查力度，同时加强患者的治疗管理力度，故总耐药率和耐多药率呈现先上升后下降的趋势。由此可见，佛山市实施全球基金结核病项目以来取得较好的成绩，佛山市耐药结核病疫情相对较轻，低于全国耐药水平。

复治耐药率和耐多药率(37.63%和18.82%)均高于初治耐药率和耐多药率(18.41%和2.50%)，说明复治是耐药和耐多药产生的一个危险因素，这与其他相关研究一致[5-7]。复治意味着既往治疗中可能存在不合理、不规则用药史，提示佛山市肺结核患者，尤其是复治肺结核病患者可能没有做到“早期、规律、全程、联合、适量”地使用抗结核药物。今后在工作中要加强结核病患者及其家属对结核病，尤其是耐药结核病的认知，增强患者治疗服药依从性，减少不合理、不规律服药现象，提高结核病患者治疗率。初治总耐药率(18.41%和37.63%)均高于广东省结核病耐药性基线调查[4]的总耐药率(14.10%和22.5%)，提示除了复治是佛山市耐药结核病产生的因素以外，初治患者也是不可忽视的因素。说明佛山市初治肺结核患者可能受到耐药结核分枝杆菌感染较多，也可能与佛山市流动人口较多、交通发达有关，导致初治肺结核患者耐药率较高。以后工作中要注意避免普通患者与耐药患者的交叉感染，给患者做好宣传教育工作，在日常生活中要做好防护措施、控制传染源，避免将结核分枝杆菌传染给健康人群，最大限度地降低耐药结核病的发生。

表1 4种药物不同耐药谱的初始和复治耐药情况

表2 2011—2014年总体耐药情况

本研究中分析的4种一线药物，均存在不同程度耐药现象。结果显示，S耐药率最高(15.38%)，其后依次为H(11.44%)、R(8.07%)和E(3.38%)，这与全国第五次结核病流行病学抽样调查报告的4种一线药物的耐药顺位H、S、R、E略有差别[1]。耐药谱也呈现出多态性和复杂性。4种一线药物具有单耐药产生并以S、H耐药为主；耐2种、3种药物以耐HS、HRS最高。这可能是由于肺结核患者在诊断为结核病之前往往被误诊为呼吸道感染，很有可能反复使用S进行治疗，从而导致S的高耐药现状[8]；也可能与20世纪80年代中期以前，化疗方案以S和H组合为主有关[5]。因此，在制定耐药结核病个体化治疗方案时，应特别注意S和H这2种药物的耐药疫情。此外，H、R、E等一线药物获得性耐药较初始耐药更为常见，可见既往抗结核治疗史仍然是一线药物产生耐药的主要因素[4]。

综上所述，佛山市肺结核患者耐药率及耐多药率均低于全国水平，但仍然不容忽视。在今后的工作中应进一步加强肺结核患者的发现、治疗和管理工作，严防与控制耐药肺结核的产生及传播。同时，要将耐药肺结核患者进行系统监测和分析，掌握其流行趋势，还要进行深入地研究，阐明其传播规律和特点及分析产生耐药的影响因素，为政府制定有效的控制策略提供依据。

[1] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志，2012，34(8)：485-508.

[2] 杨泽锋,黄祖星.2005—2012年广东省佛山市甲、乙类法定传染病疫情分析.疾病预防控制通报，2013,28(6)：20-23.

[3] 王宇. 耐多药肺结核防治管理工作方案. 北京：军事医学科学出版社，2012：6-15.

[4] 钟球，尹建军，钱明，等. 广东省结核病耐药性基线调查研究.中国防痨杂志，2011,33(7)：393-399.

[5] 汪清雅，胡代玉，刘英，等. 重庆市主城区肺结核耐药情况分析. 重庆医学，2014，43(22)：2913-2915.

[6] 周美兰，陈梓，王坚杰，等.武汉市涂阳肺结核患者耐药率及耐药谱分析.中国防痨杂志，2013,35(2)：97-102.

[7] 王前，时金艳，孟尔旺，等.江苏省连云港市肺结核患者耐药状况分析.中国防痨杂志，2013,35(12)：969-972.

[8] 朱建福，王伟炳，王学才，等. 德清县耐药肺结核流行情况及危险因素研究. 浙江预防医学，2009，21(9)：6-8.

(本文编辑：范永德)

Study on the status of drug-resistant tuberculosis in Foshan，Guangdong Province

sWUZhi-long,ZHONGQian-hong,GUOCui-di.

DepartmentofInternalMedicine，TheFourthPeople’sHospitalofFoshan,Foshan528000,China

GUOCui-di,Email:cuidi-dee@163.com

A total of 1546 sputum smear-positive pulmonary tuberculosis (TB) patients, who were registered from January 2011 to December 2014 in Fuzhou City, were enrolled in this study and the sputum culture was performed on them. Subsequently, the strain identification and drug susceptibility test (DST) were performed on the culture-positive patients. It is found that 57 cases were non tuberculous mycobacterium (NTM) infections and 423 cases did not have DST results due to culture-negative, contamination and so on. Those patients were not included in the drug-resistance analysis while 1066 patients were finally analyzed on the status of drug resistance. The overall drug resistance rate and the multi-drug resistance (MDR) rate were 21.76% (232/1066) and 5.53% (57/1066) respectively; the MDR rate in the initial treatment TB patients and retreatment TB patients was 2.50% (22/880) and 18.82% (35/186) respectively. The mono-resistance rate to four first-line anti-TB drugs, from high to low, was 15.38% (S), 11.44% (H), 8.07% (R) and 3.38% (E) respectively. From 2011 to 2014, the yearly overall drug resistance rate was 22.06% (105/476), 23.50% (55/234), 22.64% (36/159) and 18.27% (36/197) respectively, the yearly MDR rate was 3.15% (15/476), 7.26% (17/234), 8.18% (13/159) and 6.09% (12/197) respectively; the tread of both rates increased at first and then decreased (χ2=11.527,P=0.009；χ2=8.965,P=0.03). This study implies that the overall drug resistance rate and the MDR rate in pulmonary TB patients in Foshan City were relatively low, but the current situation should not to be ignored. The health education to TB patients should be strengthened.

Tuberculosis; Drug resistance; Tuberculosis, multi-drug resistance; Foshan City

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.017

佛山市科学技术局科研项目(201308116)

528000 广东省佛山市第四人民医院内科(吴智龙)，结核病防治科(钟倩红、郭翠弟)

郭翠弟，Email:cuidi-dee@163.com

2016-02-17)