马　亢，胡广宇

（商丘师范学院生命科学学院，河南　商丘　476000）



微生物的抗药机制及对策

马亢，胡广宇

（商丘师范学院生命科学学院，河南商丘476000）

摘要：伴随着抗生素的大规模使用，微生物的抗药性逐年增加，这给人们的健康带来了极大的危害。人们不断地筛选新的抗菌药物，但要从根本上解决抗药性的问题，必须了解微生物在抗药性方面的进化规律，可以用分子生物学、基因组学、生物信息学的方法来研究其进化过程，找出规律，从而为进一步筛选药物以及合理使用药物提供科学依据。

关键词：微生物；抗生素；抗药性

DOI10.3969/j.issn.1672-6375.2016.02.026

微生物和人类有着密切的联系，在为人们的生产生活提供便利的同时，也给人们带来了诸多问题。微生物由于生长繁殖速度极快，遗传信息传递速度也很快，这就极大地增加了微生物的自然突变频率。自从人们发现抗生素等药物能有效地治疗由微生物引起的病症后，抗生素的大规模使用和过度使用，逐步造成了细菌的抗药性越来越强，人们不得不不断地筛选抗生素来应对微生物在抗药性上的进化，但这也给人们的健康带来了极大的危害。因此，有必要梳理研究微生物的抗药性，以期对后续研究有所帮助。

1　微生物的抗药性机制

1.1微生物抗药性的发展

随着全球抗生素的大规模使用和过度使用，人们在享受着抗生素带来的便利的同时，也出现了很多隐忧。据目前相关报道，很多与人类健康有关的致病菌都发现了抗药性的突变株,其中比较典型的抗药菌如表1所示。

近几年报道的超级细菌更加重了人们对细菌抗药性的担忧。2010年，南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强且可全球蔓延，对人体的感染率极高[1]。超级细菌是对所有抗生素有抗药性的细菌的统称。这些细菌对现有的抗生素都有很强的耐受力，人们往往对此束手无策。

表1　典型抗药细菌目录

1.2微生物抗药性的机制

1.2.1细菌的抗药性

抗药性包括固有抗药性、获得抗药性、多重抗药性以及交叉抗药性这几种[2]。固有抗药性决定抗菌药的抗菌谱。抗药性是由DNA或RNA突变而成的抗药基因决定[3]。细菌内存在着一定数量的质粒，这些质粒可以水平横向传递给不同种属间微生物和垂直传给子代[4]。抗生素使用以来,抗药基因的突变和传播成为人类健康的阻碍。质粒在传播细菌抗药基因方面发挥着重要作用,一些抗药性质粒中存在的抗药性基因有可能来自于其他细菌的基因组，如含有介导SHV型β-内酰胺酶质粒中的基因就是来自肺炎克雷白杆菌基因组[5]。

1.2.2抗生素的作用机制

微生物产生抗药性和抗生素的作用方式密切相关，微生物就是根据抗生素的作用机制而进行相应的防御策略[6]。总的来说，抗生素的作用机制有以下几种：（1）抑制细胞壁的合成，如青霉素可以抑制细菌在进行分裂时合成细胞壁，从而抑制细菌繁殖；（2）破坏细胞膜的功能，使细菌破裂，如多粘菌素；（3）抑制蛋白质的合成，如四环素、氨霉素；（4）干扰核酸代谢，如灰黄霉素；（5）作用于呼吸链以干扰氧化磷酸化。

1.2.3微生物抗药性的生物机制

产生抗药性的菌株，其生理生化特征与正常菌株相比，已发生了变化：（1）细胞膜的通透性发生改变，如一些四环类药物无法通过耐药菌的细胞膜；（2）药物作用的靶位发生改变，如抗磺胺类药物的菌株合成了一种对磺胺类药物不敏感的二氢叶酸合成酶，而磺胺类药物作用的靶位便是二氢叶酸合成酶。又如链霉素是通过结合到核糖体30S亚基的一种蛋白质上，干扰蛋白质合成，以达到抑制生长的效果[7]。药物靶点结构的改变阻碍药物与之结合从而大大降低药物的疗效[8]；（3）产生了能够分解药物的酶，使药物分解；（4）产生了修饰抗生素的酶，使药物本身性质发生改变，从而起不到抗菌作用；（5）多药转运蛋白高表达，细菌内物质运输系统能够排出药物；（6）形成了由自身产生的胞外基质包裹着活菌细胞形成的微生物聚集群使药效大幅度降低[9]。

2　防止细菌抗药的对策

抗生素的过度使用是细菌产生抗药性的直接诱因，造成这种局面的因素有很多：（1）病人为了尽快摆脱病痛要求或者私自使用大量高效抗生素；（2）医生在开具处方时出于各种利益，多开多种或者更加高效的药物；（3）国家在抗生素的监管和使用制度上缺乏监督。

微生物在抗生素的选择下出现抗药进化，只要减少抗生素的滥用，致病菌的抗药压力就会减小，那么抗药菌株的抗药性会发生退化，抗药菌株的出现频率也会下降。

2.1用药层面的对策

目前采取的对策有：（1）初次使用抗生素药物，剂量要达到一定的阈值；（2）不在一个患病周期多次使用同一种或同一类抗生素；（3）混合使用不同的抗生素，必要时可以和一些辅助药物混合使用；（4）根据药效学/药动学特征制订方案,根据抗药试验有选择、有针对地选药；（5）原则上尽量避免选用广谱抗菌药和特效药。

2.2国家政策层面的对策

（1）加强立法，加快制定抗生素使用的各项规章制度，进行强有力的监管监督；

（2）明确各级医疗机构及各级医师对抗生素的处方权限，严厉打击滥用、滥开抗生素的行为；

（3）制定抗生素使用期限制度，一定疗程后没有明显效果，医生应停止此种抗生素的使用；

（4）严格控制预防目的抗生素使用和一些饲料中抗生素的添加；

（5）采取限用策略：国家可以制定规划,医院分期分批实施，将某些抗生素停用一段时期后再用，以增强细菌对药物的敏感性；

（6）坚决制止在经济利益驱动下滥用抗生素，在诊断、选药、剂量、间隔时间、疗程上严格规范医疗行为。

2.3寻找新的抗菌药物

面对微生物对抗生素抗性的不断加速进化，人们必须加快寻找新的抗菌药物的步伐。人工诱变、定点突变等理化手段的快速发展给抗菌药物的筛选带来了便利，基因工程等分子生物学技术将使人们在应对新型耐药菌上有了更加精准有力的武器。传统的抗生素生产工业必须做出改变，化学药物的生产已经无法应对微生物抗药性的进化，生物药物必将成为主流。

参考文献：

［1］马宏伟,周玉乔，等.NDM-1超级细菌现状及防治对策［J］.四川生理科学杂志，2011，33（2）.

［2］王以光，杨厚，等.国外耐药菌情况及战胜耐药菌的途径［J］.国外医药抗生素分册,2000,21（3）：97.

［3］袁善奎，周明国.植物病原菌抗药性遗传研究［J］.植物病理学报,2004，34（4）：289-295.

［4］Pemán J，Cantón E，Espinel-Ingroff A．Antifungal drug resistancemechanisms［J］．Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7 （4）：453-460．

［5］张纯，吴丹丹，等.肺炎克雷伯氏菌S001草甘膦靶标酶基因的克隆及其抗性验证［J］.中国农业科学，2014，47（1）：80-89.

［6］张汉波，段昌群.微生物对药物的适应进化问题［J］.国外医药抗生素分册，2002，23（2）.

［7］李洁,钟杰等.植物病原细菌链霉素抗性研究进展［J］.生物技术通报，2013（9）.

［8］杨红芹，李学军.化学蛋白质组学与药物靶点的发现［J］. Acta Pharmaceutica Sinica，2011,46（8）：877-882.

［9］马宁，崔志峰.致病真菌抗药性机制的研究进展［J］.中国药理学与毒理学杂志，2010，24（5）.

作者简介：马亢（1983-），男，回族，硕士，实验师，主要研究方向：生物化学与分子生物学。

收稿日期：2015-10-30

中图分类号：R96

文献标识码：A