赵娜夏， 夏广萍， 韩英梅（天津市新药设计与发现重点实验室，天津药物研究院有限公司，天津300193）



环黄芪醇-单葡萄糖苷固体分散体的制备及溶出特性的研究

赵娜夏， 夏广萍， 韩英梅*
（天津市新药设计与发现重点实验室，天津药物研究院有限公司，天津300193）

摘要：目的 制备环黄芪醇-单葡萄糖苷（AMG）固体分散体，并研究其体外溶出度和溶出速率。方法 采用溶剂-熔融法，以聚乙二醇6000（PEG6000）为载体，制备AMG固体分散体。体外溶出实验评价其溶出速率，红外光谱、X射线粉末衍射和差示扫描量热分析法研究其性质。结果 在固体分散体中，AMG以无定形的状态存在，其与PEG6000的最佳比例为1∶3。结论 固体分散体的制备能有效改善AMG的溶出特性。

关键词：环黄芪醇-单葡萄糖苷（AMG）；固体分散体；溶出度；溶出速率

KEY W 0RDS：cyc1oastrageno1-6-O-monog1ucoside（AMG）；so1id dispersion；disso1ution；disso1ution rate

环黄芪醇-单葡萄糖苷（cyc1oastrageno1-6-O-monog1ucoside，AMG，结构见图1）是黄芪中皂苷类指标性成分黄芪甲苷的衍生化产物，具有改善心脏功能和缓解心肌肥厚的作用，但其溶解性较差，口服生物利用度低，影响药效的发挥。固体分散技术应用于难溶性药物的固体制剂时，可以增加其溶解度和溶出速率，提高生物利用度和稳定性［1］，为评价该技术在AMG固体口服制剂开发中的应用可行性，本实验制备AMG-PEG6000的固体分散体，并考察了其体外溶出特性。

1 材料

515高效液相色谱仪，包括717p1us自动进样器（美国Waters公司）；A11tech 2000蒸发光散射检测器（美国A11tech公司）；ZIS-8G智能溶出试验仪（天大天发科技公司）；PTC-10A TG-DTA分析仪、D/max-2500X射线衍射仪（日本理学公司）；MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪（美国Nico1et公司）。

AMG（自制，纯度＞99%）。聚乙二醇6000 （PEG6000，天津市光复精细化工研究所，分析纯）。乙腈为优级纯；水为纯净水；其他试剂均为分析纯。

图1 环黄芪醇-单葡萄糖苷的结构Fig.1 Structure of cycloastragenol-6-O-monoglucoside

2 方法

2.1 样品的制备

2.1.1 AMG-PEG6000固体分散体的制备 采用溶剂-熔融法，制备AMG-PEG6000固体分散体。按照质量比1∶3、1∶6、1∶9，分别称取AMG和PEG6000。将后者置于蒸发皿中，85℃水浴加热至完全熔融，另取前者溶于适量无水乙醇中，滴入熔融态的后者，不断搅拌至乙醇完全挥去，迅速涂布于预冷钢板上，置冰箱冷冻24 h。取出，过80目筛粉碎，干燥器中常温保存［2］。

2.1.2 AMG物理混合物的制备 按照处方配比，称取AMG和PEG6000，于乳钵中研磨均匀，过80目筛，干燥器中常温保存。

2.2 AMG的测定

2.2.1 HPLC色谱条件［3］Phenomenex Luna C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为乙腈-水（4∶6）；体积流量1.0 mL/min；柱温25℃；漂移管温度105℃；气体体积流量2.6 L/min。

2.2.2 标准曲线及线性范围 精密称取AMG对照品适量，加甲醇制成0.2 mg/mL的对照品溶液。分别精密吸取上述溶液2、5、10、15、20 μL，注入液相色谱仪，测定峰面积，以峰面积的对数值为纵坐标（Y），进样量的对数值为横坐标（X）进行线性回归，得回归方程Y＝5.801 1＋1.337 64X，r＝0.999 9。结果表明，AMG在0.4～4.0 μg范围内与峰面积呈良好的线性关系。

2.2.3 精密度试验 取AMG对照品溶液10 μL，注入液相色谱仪，连续进样5次，测定峰面积。结果，峰面积ISD为0.46%，表明仪器精密度良好。2.2.4 AMG样品含有量的测定 精密称取AMG理论含有量约为5.0 mg的固体分散体及物理混合物，置于25 mL量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，滤过。分别吸取10 μL，注入液相色谱仪，测定峰面积，标准曲线法计算AMG含有量。

2.2.5 AMG样品的体外溶出试验［4-5］参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法（桨法）［6］，以水为溶出介质，介质温度37℃，介质体积500 mL，转速75 r/min。精密称取AMG原料、固体分散体及物理混合物（含AMG约30.0 mg），均匀散布于介质液面，从样品粉末开始接触液面时开始记时搅拌，分别于5、10、20、40、60、90及120 min取样2 mL，补加同体积溶出介质，溶液用0.8 μm滤膜滤过。取续滤液50 μL，注入液相色谱仪，测定峰面积，标准曲线法计算出AMG含有量，进而计算出累积溶出率，并对时间作图。

2.3 AMG样品的DSC分析 以A12O3为参比物；升温速度10℃/min；温度范围为室温～250℃；保护气为空气。分别对AMG原料、PEG6000及比例为1∶3的AMG-PEG6000物理混合物和固体分散体进行DSC分析。

2.4 AMG样品的X-射线粉末衍射分析 工作条件为Cu靶；管电压40 kV；管电流100 mA。分别对AMG原料、PEG6000及比例为1∶3的AMGPEG6000物理混合物和固体分散体进行分析。

2.5 AMG样品的红外光谱分析 KBr压片制备样品，分辨率4 cm-1，扫描次数20，扫描范围400～4 000 cm-1。分别对AMG原料、PEG6000及原-辅料比为1∶3的AMG-PEG6000物理混合物和固体分散体进行分析。

3 结果

3.1 体外累积溶出曲线（图2） 由图可知，各比例固体分散体在各时间点的溶出度均高于AMG原料，而由于PEG6000本身具有助溶作用，故物理混合物的溶出度也高于原料药。在溶出5 min时，各分散体间的溶出差异不大；随着溶出时间的延长，比例为1∶3的固体分散体显示出明显的优势，在40 min时已达到91.95%的溶出度，而1∶6和1∶9的在120 min时，溶出度只有80%左右。

图2 AMG及其物理混合物和固体分散体的体外累积溶出曲线（n＝3）Fig.2 In vitro accumulation dissolution curves of AMG，AMG physical m ixture and AMG solid dispersion （n＝3）

3.2 差示扫描量热分析图（图3） 由图可知，AMG无明显的熔融峰，PEG6000及AMG-PEG6000物理混合物在70℃附近有一尖锐的熔融峰，而固体分散体的熔融峰呈现一宽峰，并且位移至56℃，说明在分散体中，药物与载体形成了低共熔物［7］。

图3 AMG固体分散体的差示扫描量热分析图Fig.3 Differential scanning calorimetric curves of AMG solid dispersion

3.3 红外光谱图（图4） 比较AMG和AMGPEG6000物理混合物的红外图谱发现，羟基峰（3 481 cm-1左右）基本未产生位移，而AMGPEG6000固体分散体的红外图谱中，其产生了明显的低频位移，位移至3 417 cm-1，说明AMG与辅料间形成了分子间氢键。也正是由于氢键的形成，提高了AMG在PEG6000中的分散度，从而改善其溶解度，并提高了溶出度［8］。

图4 AMG固体分散体中各物质的红外光谱图Fig.4 Infrared spectrum of various substances in AMG solid dispersion

3.4 X-射线衍射图（图5） 在物理混合物中，可见AMG晶体和PEG6000的特征衍射峰，而固体分散体中仅可见后者，并且未见新晶体的衍射峰出现，说明没有新物质产生。另外，在固体分散体中，AMG以无定形状态分散于辅料中［9］。

图5 AMG固体分散体中各物质的X射线衍射图Fig.5 X-ray diffraction images of various substances in AMG solid dispersion

4 讨论

在体外溶出实验中，考察了不同pH值水溶液和低体积分数乙醇对溶解度的影响。结果，pH值对溶解度无明显改善，而水比低体积分数乙醇更接近体内环境。考虑到调整原料药和水的比例后，可使药物满足漏槽条件，故选用水作为溶出介质。

从AMG-PEG6000的溶出曲线可以看出，溶出度并不与载体所占比例成正相关。实验中观察到，分散体粉末进入溶出介质后，1∶6和1∶9的固体分散体更易聚集成团，从而影响样品的释放，这可能与载体本身的性质有关。

DSC及粉末衍射实验表明，在原-辅料比1∶3的固体分散体中，样品以极细微的无定形状态均匀分散，当遇到溶出介质时可以实现快速释放，故累积溶出度要高于同比例的物理混合物。

AMG溶解性差，极大地限制了其作为口服制剂的应用。本研究结果提示，固体分散技术可大幅提高该化合物溶出速率和溶出度，为其口服固体制剂开发的新尝试。另外，固体分散技术对AMG口服吸收的改善情况正在进一步评价中。

参考文献：

［1］ 梅 丽，金 方.固体分散体表征手段的研究进展［J］.中国医药工业杂志，2014，45（8）：782-788.

［2］ 李桂秀，林梦感，杨国红，等.草胡椒素B固体分散体的制备及其性质研究［J］.中草药，2012，43（12）：2401-2405.

［3］ 李建芳，黄劲通.参茯益气安神合剂中黄芪甲苷的含量测定［J］.中国实验方剂学杂志，2014，20（9）：102-104.

［4］ 唐素芳.药品溶出度测定中的影响因素分析［J］.天津药学，2009，21（1）：72-74.

［5］ 韩 刚，刘 莉，康 欣，等.大黄酚固体分散体的制备及体外溶出研究［J］.中成药，2011，33（10）：1803-1805.

［6］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2010年版二部［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录X C

［7］ 段雪艳，刘清飞，苏 强，等.硝酸异山梨酯固体分散体的制备及其体外溶出特性研究［J］.中国新药杂志，2008，17（8）：682-684.

［8］ 阮氏越秋，赵浩如.齐墩果酸固体分散体的制备及体外溶出度测定［J］.中国药科大学学报，2003，34（3）：236-239.

［9］ 黄秀旺，许建华，温彩霞.姜黄素-聚维酮固体分散体的制备及溶出度的测定［J］.中国医院药学杂志，2008，28 （21）：1819-1822.

Preparation and characteristics of dissolving of cycloastragenol-6-O-monoglucoside solid dispersion

ZHAO Na-xia， XIA Guang-ping， HAN Ying-mei*

（TianJin Municipal Key Laboratory for Drug Design &Discovery；TianJin Instituteof Pharmaceutical Research Pharmaceutical Co.，Ltd.，TianJin 3OOI93，China）

ABSTRACT：AIM To prepare cyc1oastrageno1-6-O-monog1ucoside（AMG）so1id dispersion and to study its disso1ution and disso1ution rate in vitro.METH 0 DS The AMG so1id dispersion was prepared by so1vent-me1ting method with PEG6000 as the carrier.Then its re1ease rate was determined by disso1ution experiment in vitro，and the propertieswere investigated by infrared spectra，powder X-ray diffraction and differentia1 scanning ca1orimetry （DSC）.RESULTS Existing in an amorphous form in the so1id dispersion，AMG he1d the best ratio of 1∶3 to PEG6000.C0 NCLUSI0N The preparation of so1id dispersion can significant1y improve the disso1ving characteristics of AMG.

*通信作者：韩英梅（1970—），女，研究员，研究方向为天然产物活性成分及新药开发。Te1：（022）23006959，E-mai1：hanyingmei @163.com

作者简介：赵娜夏（1979—），女（满族），硕士，研究方向为天然产物活性成分及新药开发。Te1：（022）23006959，E-mai1：farfarns @163.com

收稿日期：2015-10-12

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.013

中图分类号：I 944

文献标志码：A

文章编号：1001-1528（2016）03-0539-04