杨 鹏，朱世凯，汤首俊，3，杨洪吉，邓绍平△

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072；3.川北医学院，四川 南充 637000)

△通讯作者

长链非编码RNA HOTAIR与消化系统恶性肿瘤的关系研究进展

杨 鹏1，2，朱世凯2，汤首俊2，3，杨洪吉2，邓绍平2△

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072；3.川北医学院，四川 南充 637000)

长链非编码RNA (long non-encoding RNAs，lncRNAs)是一类转录本长度大于200 nt的不编码蛋白质的RNA分子。因缺乏可编码蛋白的开放阅读区，曾被视为基因转录的副产物。近些年大量研究发现在不同的人类肿瘤组织和细胞中伴有lncRNAs的异常表达，在恶性肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。其中，同源盒基因转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)在多种消化系统恶性肿瘤组织中显著异常表达，并与肿瘤发生、侵袭转移、患者预后等密切相关。本文就近年来lncRNA-HOTAIR与多种消化系统肿瘤的关系研究的最新进展予以综述，为深入探讨HOTAIR在消化系统恶性肿瘤的早期临床分子诊断与肿瘤靶向治疗提供参考。

长链非编码RNA；同源盒基因转录反义RNA；恶性肿瘤；消化系统

长链非编码RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)广泛存在于哺乳动物的基因组中，基因组序列中4%～9%的序列产生的转录本是lncRNA(相应蛋白编码RNA的比例是1%)[1]。近年来，研究证实lncRNAs参与X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录干扰、转录激活、核内运输等多种基因表达调控途径，在肿瘤的发生、发展进程中承担着重要的作用[2]。近年来对lncRNAs的研究进展迅猛，但仍有大量lncRNAs的功能及具体作用机制尚不完全清楚。

同源盒基因转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是当前lncRNAs研究中为数不多的热点之一。研究发现多种消化系统肿瘤如胰腺癌、肝癌、结直肠癌等均存在lncRNA-HOTAIR异常的表达，并与肿瘤发生、侵袭转移、临床预后等密切相关。本文综述近年来HOTAIR在消化系统恶性肿瘤中的异常表达及其与肿瘤关系的研究进展，为进一步探讨HOTAIR在消化系统恶性肿瘤的早期临床分子诊断与肿瘤靶向治疗的研究提供参考。

1 HOTAIR的定义及作用机制

HOTAIR是一种典型的反义lncRNA，仅存在于哺乳动物中，具有反式转录作用。Rinn等在对人成纤维细胞中转录自HOX基因的lncRNA的HOXC基因座的研究中，意外发现了这种特殊的lncRNA，编码HOTAIR的DNA仅一条链可以被转录，与HOX基因序列在不同的DNA链上，主要通过反式转录作用沉默靶染色质。HOTAIR定位于染色体12q13.13的HOXC家族中的位点，HOXC11与HOXC12之间，全长2158nt，共有6个外显子。HOTAIR基因结构具有高度保守性，但其基因序列保真度低[3，4]。

研究发现HOTAIR通过特异性绑定不同的组蛋白修饰复合体(如LSD1/CoREST/REST复合体、多梳抑制复合体2)，参与调控肿瘤细胞增殖、转移以及凋亡相关基因的激活或沉默，在肿瘤的发生发展以及转移过程中发挥重要作用[5]。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1，LSD1)属于胺氧化酶家族成员，通过与共阻遏蛋白(Co-repressor of REST，CoREST)及神经元基因沉默转录因子(RE1-silencing transcription factor，REST)三者形成LSD1/CoREST/REST复合体，催化H3组蛋白第4位赖氨酸去甲基化以调控靶基因的转录活性[6]。多梳抑制复合体2(polycomb repressive complex 2，PRC2)通过介导H3组蛋白27位赖氨酸三甲基化进而在转录水平沉默靶基因，在染色体层面调控目的基因的活性[7]。Tsai等[8]研究发现HOTAIR具有特异性双向结合能力，3′端结构域与LSD1/REST/CoREST复合体结合，5′端结构域与PRC2复合体结合，同时HOTAIR又可作为“中介”引导LSD1和PRC2形成复合体。当该复合体转移至靶染色体结合位点，通过催化该结合位点中H3组蛋白27位赖氨酸三甲基化和H3组蛋白第4位赖氨酸去甲基化，以封闭该目的基因，以致相应染色体下游基因沉默。进一步研究发现，PRC2功能区域结合位点映射于HOTAIR的1～300核苷酸，而LSD1功能区域结合位点映射于HOTAIR的1500～2146核苷酸[9]。通过RNA印迹技术证实，PRC2和LSD1与HOTAIR结合的结构域具有广泛不同的二级结构，表明HOTAIR存在两个独立的结合位点以分别结合PRC2、LSD1，在PRC2及LSD1之间起着“中介”作用[10]。

2 HOTAIR与消化系统恶性肿瘤的关系

目前，在多种消化系统肿瘤中均发现异常表达的HOTAIR，其可通过调控PRC2或LSD1蛋白复合体的形成，引起与肿瘤细胞增殖、转移或凋亡相关基因转录水平激活或沉默，导致肿瘤细胞的恶性增殖及远处转移，从而影响肿瘤患者的疾病进程以及临床预后。

2.1 HOTAIR与胰腺癌 近年来，研究表明HOTAIR可能是一种原癌基因，在胰腺癌发生发展中起着重要的作用。Kim等[11]研究发现HOTAIR在胰腺癌组织中表达水平显著上调，与胰腺癌周围淋巴结转移及远处浸润密切相关，并且异常表达HOTAIR还是影响胰腺癌患者临床预后的重要因素之一。另有学者在体外实验研究证实当将胰腺癌细胞中HOTAIR基因敲除，癌细胞的增殖及细胞周期明显减缓，并能诱导癌细胞的凋亡[12，13]。目前认为HOTAIR主要通过PRC2依赖性和非PRC2依赖性两种途径来介导下游基因表达调控，影响肿瘤的恶性进展[14]。可见，HOTAIR有望成为胰腺癌早期诊断以及判断预后的重要指标。

2.2 HOTAIR与肝癌 研究发现在原发性肝癌中同样存在HOTAIR异常高表达的现象。Geng等[15]人研究发现HOTAIR在肝癌细胞中的表达水平明显高于正常肝细胞，同时肝癌组织中HOTAIR的表达水平显著高于癌旁正常肝组织。另有学者发现HOTAIR的表达水平与肝癌的复发转移呈显著正相关，并影响肝癌患者的总生存时间[16]。同时Yang等[17]研究表明HOTAIR的高表达可能成为影响肝细胞癌患者术后复发的独立危险因素。深入研究发现沉默HOTAIR表达可激活TNF-α诱导的细胞凋亡，使肝癌细胞的增殖和远处浸润能力显著降低，同时也提高了癌细胞对多柔比星和顺铂的敏感性。研究还发现HOTAIR缺失可减缓肝癌细胞增殖，这对控制肿瘤细胞的侵袭及转移非常重要[18]。以上这些研究结果表明HOTAIR表达的上调与肝癌的发展、转移、复发以及肿瘤耐药性等密切相关。笔者推测HOTAIR未来有可能作为肝癌诊治新的切入点，为肝癌靶向治疗提供一个新的有效的可能靶点。

2.3 HOTAIR与结直肠癌 HOTAIR在结直肠癌组织中表达也出现异常升高的现象，并与肿瘤的侵袭转移有关。Kogo等[19]研究发现HOTAIR在结直肠癌组织中的表达水平较癌旁组织明显上调，同时还发现伴有HOTAIR高表达的患者更早发生如肝脏等远处转移，并且临床预后也更差。此外，大量研究发现HOTAIR的高表达可能是诱发结直肠癌并促进肿瘤转移的重要因素之一[20]。HOTAIR高表达的患者，多数同时伴有全基因组范围内PRC2作用的增强，最终直接影响结直肠癌患者病情的转归及预后[21]。这结果也提示未来在临床诊治过程中可通过检测HOTAIR在癌组织中的表达水平，以辅助判断结直肠癌患者的预后。

2.4 HOTAIR与胃肠间质瘤 胃肠道间质瘤组织中HOTAIR的表达水平也出现显著增高，并参与肿瘤细胞增殖、侵袭以及转移等过程。Niinuma等[22]发现HOTAIR在胃肠道间质瘤组织中表达水平明显增高，伴有HOTAIR高表达的胃肠道间质瘤患者总生存率及无病生存率均较差。同时体外实验也证实敲除了HOTAIR的胃肠间质瘤细胞增殖侵袭的能力明显降低。Xu等[23]通过分析临床资料发现胃肠间质瘤的肿瘤病理分级和远处转移同HOTAIR的表达量密切相关[24]。进一步研究证实通过干扰肿瘤细胞中HOTAIR的表达水平以降低HOTAIR靶基因表达量，癌细胞的增殖侵袭能力明显下降[25]。因此，可以推测HOTAIR有望成为未来胃肠间质瘤临床分子诊断的新指标和有效靶向治疗的靶点。

3 展望

HOTAIR在多种消化系统肿瘤组织中异常高表达，并且与多种消化系统肿瘤的发生发展、临床分期、患者预后等关系密切。大量临床随访数据证实伴有HOTAIR表达上调的患者预后比未发现HOTAIR异常表达的患者远处转移更早、治疗效果及预后更差。笔者相信，HOTAIR将是未来消化系统肿瘤靶向治疗研究进程中寻找的有效靶点之一，势将成为国内外研究的新热门。当前随着对HOTAIR相关性研究的不断深入，有望成为消化系统肿瘤临床诊疗、预后判断以及靶向治疗中的一个新的里程碑。虽然近年来对lncRNAs的研究进展迅猛，越来越多的lncRNAs被发现，但仍有大量lncRNAs的具体作用机制及功能尚有待深入研究证实。

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Role of long non-encoding RNA HOTAIR in malignant tumor of digestive system

YANG Peng1，2，ZHU Shi-kai2，TANG Shou-jun2，3，YANG Hong-ji2，DENG Shao-ping2

R735

B

1672-6170(2016)02-0155-03

2015-10-27；

2015-11-26)