王乔利 综述，孙红斌 审校

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

他汀与癫痫研究进展

王乔利1综述，孙红斌2△审校

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等，是一种有效降低胆固醇的药物，在血脂异常、冠心病及脑血管病患者中广泛使用。癫痫是神经系统的常见疾病，老年时期是癫痫的第二个发病高峰，老年癫痫患者常常合并心脑血管疾病，使用他汀类药物。除了降血脂的作用，他汀类药物还可通过减轻神经元的兴奋性毒性、抗炎、抑制神经细胞死亡、保护血脑屏障、影响神经递质从而起到神经保护作用，并且他汀类药物还可增强抗癫痫药物的疗效从而减少癫痫发作，此外，还可以减轻癫痫共病，从而提高癫痫患者的生活质量。本文就有关他汀类药物在癫痫中的作用及其与抗癫痫药物之间的相互作用进行综述。

癫痫；他汀

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，影响了全世界1%的人口。其发病率有两个高峰:童年时期和老年时期。老年癫痫患者可能是由脑血管病、脑肿瘤和阿尔茨海默病等疾病导致的。虽然目前有多种抗癫痫药物可供选择治疗，仍有30%左右的癫痫患者有难以控制的反复发作[1]。羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)是一种心脑血管疾病的常用药物。有研究发现，他汀类药物具有神经保护作用[2]，并且在癫痫患者中可能发挥抗惊厥作用[3]。在一项研究中发现阿托伐他汀减少大鼠癫痫发作和神经细胞死亡[4]。脑卒中是老年人癫痫的常见病因，有研究表明，在脑卒中后(尤其是在急性期)使用他汀类药物，能降低卒中后癫痫的发病率[5]。并且，他汀类药物的使用可以降低癫痫患者的住院风险，该保护作用可能与降低脑卒中的风险有关[6]。

1 他汀类药物的脑保护作用

1.1 减轻神经元的兴奋性毒性损害能够减少神经元死亡 癫痫以中枢神经系统的兴奋性和抑制性神经递质失衡为特点。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，在谷氨酸大量堆积时，过度激活突触后膜的谷氨酸受体，引起神经元持续去极化，从而影响神经元的调节功能，进一步导致神经细胞内钙超载，最终导致神经元死亡，癫痫发作。半胱天冬酶-3(caspase-3)是导致神经元死亡的一个关键基因，Bcl-2在抑制细胞凋亡中起到重要作用[7]。有报道，辛伐他汀可通过调节凋亡基因caspase-3 和Bcl-2的表达使神经元免遭兴奋性毒性损害，抑制神经元死亡[8]。辛伐他汀可增加GABA能的活性，并且降低谷氨酸能的活性，抑制癫痫发作[9]。有动物实验研究证实，使用阿托伐他汀预处理能减少海马区神经元的死亡和喹啉酸、海人酸、匹鲁卡品诱导的癫痫发作[4，10]，洛伐他汀可以减轻大鼠癫痫发作所致的神经元损害[11]，辛伐他汀可以减少海马CA1和CA3区的异常神经元的数量，减少癫痫发作。这可能与增加GABA活性和降低谷氨酸的活性起作用有关[12]。也有研究提示该作用并不明显[13，14]。

1.2 降低胆固醇水平和脑卒中风险 他汀的主要作用是降低血浆中的胆固醇水平。一些研究指出，脑胆固醇水平与癫痫存在一定的联系，脑胆固醇平衡的改变与癫痫发生和长期反复发作有关[14]。胆固醇与多种神经活动有关，比如突触发生、神经递质的释放等。Hering等在培养的神经细胞中观察到他汀的使用可导致AMPA受体失稳[15]。他们猜测这种现象的发生可能是由含胆固醇和丰富鞘脂的膜性结构域称为质膜脂微区或“脂筏”的修饰导致的。这些“脂筏”上胆固醇水平的降低表明他汀类药物治疗可能会影响胆固醇在细胞内和细胞外的分布，这与兴奋性毒性时谷氨酸受体功能改变有关[16]。Zacco等报道，一些他汀类药物通过胆固醇依赖途径，防止皮层神经元兴奋性中毒[17]。另外，有研究报道，在脑损伤后，在没有血浆胆固醇水平改变的情况下，他汀治疗促进内源性神经重建如神经发生和突触发生[18]。也有研究发现，阿托伐他汀延长了癫痫发作的潜伏期，但是脑电图并没有改变，而辛伐他汀不能改变PTZ诱导的癫痫发作。但是这种作用与脑胆固醇水平的改变无关[19]。并且，大脑中胆固醇的半衰期很长，他汀很难轻易改变胆固醇水平，因此，其是否具有抗惊厥作用仍不清楚。另一方面，脑卒中是癫痫的常见病因，胆固醇水平的下降使脑卒中的发生风险降低，从而使癫痫发作风险降低[6]。

1.3 抗炎、抗氧化作用 目前有证据表明，抗炎在癫痫发作时有脑保护作用。他汀类药物可参与炎症反应，减少氧化应激反应及脑部炎症。在正常的大脑中，IL-1β，TNF-α和IL-6的表达维持在一个很低的水平。而在癫痫发作后(≤30分钟)他们的水平急剧上升[20]。有研究表明，阿托伐他汀使IL-1β，TNF-α和IL-6明显降低[21]，洛伐他汀降低促炎细胞因子IL-1β，TNF-α和IL-6的表达，增加了抗炎因子IL-10的表达。并且减少匹鲁卡品诱导的癫痫发作时兴奋性中毒和减少海马区促炎细胞因子的释放[22]。在另一项研究中也观察到，他汀抑制大鼠血浆中促炎细胞因子的释放，提示可能与减少癫痫发作的作用有关[23]。Dolga等观察到洛伐他汀在皮层神经元兴奋性毒性时引起选择性TNFR2表达增加[24]。可能与TNFR2水平在缺血脑组织中增加，该受体参与神经保护信号级联反应(neuroprotective signaling cascade)有关，包括PKB/Akt和NF-κB[25]。此外，IL-10也通过抗炎作用参与神经保护作用，通过抑制NMDA 诱导的兴奋性中毒，从而减少神经元的死亡[22]。并且IL-10可以抑制促炎细胞因子的表达[26]。

1.4 保护血脑屏障(BBB) BBB的破坏是癫痫发作的重要病理生理改变，阿托伐他汀可以防止BBB的破坏。他汀类药物，尤其是瑞舒伐他汀的抗惊厥效果最明显，这与改善BBB的完整性，内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA的表达增加和凋亡基因p53，Bax和caspase-3 mRNA表达减少有关。而在诱导大鼠癫痫发作前使用L-NG-硝基精氨酸甲基酯(L-NAME)处理，抑制eNOS活性可明显的逆转瑞舒伐他汀抗癫痫作用，但没有改变瑞舒伐他汀对p53，Bax和caspase-3 mRNA表达，这表明瑞舒伐他汀钙的抗癫痫作用与eNOS 的表达增加有关[27]。也有研究表明，阿托伐他汀不能改善BBB破坏和癫痫发作[19，28]。这可能是由于使用的大鼠模型不同及观察时间的不同，导致BBB破坏程度不同。

1.5 减少苔藓纤维出芽(MFS) 糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是决定神经元极性的关键分子。GSK-3β可使Tau蛋白异常磷酸化，磷酸化的Tau蛋白可促进海马苔藓纤维发芽，从而促进癫痫发作。他汀可以通过调节GSK-3β的活性起到抗癫痫作用。GSK-3β调节神经元的存活和轴突的生长，塌陷反应介导蛋白-2(CRMP-2)的磷酸化导致GSK-3β失活或者表达下调，会减少神经元轴突生长。有研究发现颞叶癫痫动物GSK-3β和CRMP-2的表达增加，而使用洛伐他汀可以改变这一结果。在SE后3天，与对照组和SE+洛伐他汀组相比，SE组动物GSK-3β的表达增加了10倍。7天之后，SE组动物GSK-3β的表达增加，而SE+洛伐他汀组的表达降低，并且在齿状回(DG)和CA3区有效的减小MFS的范围，从而减少癫痫发作[29]。

1.6 免疫应答 有研究认为，他汀对癫痫的保护作用，更多的是依赖免疫反应，淋巴细胞的渗透起主要作用，而不是通过防止炎症发生、BBB的破坏[28]。目前，这方面的研究很少，其具体机制尚不清楚。

2 增强抗癫痫药物疗效

Stepien等研究表明，氟伐他汀在急性期给药，可以增强卡马西平、丙戊酸钠的抗惊厥作用[30]。他汀类药物不改变奥卡西平、托吡酯和加巴喷丁、左乙拉西坦的药物浓度，这些药物不与血浆蛋白结合或者作用很弱，另一方面，可使卡马西平、地西泮的大脑药物浓度增加，苯妥英钠和丙戊酸钠增加程度较小[31]。这些药物主要与血浆蛋白结合，可能与血浆蛋白-药物复合物导致抗癫痫药物的置换有关，但不能排除药物代谢之间相互作用。奥卡西平和卡马西平有相同的抗惊厥作用，却以不同的方式受他汀类药物的影响，这表明这些药物不受血浆蛋白-药物复合物的影响。据报道，洛伐他汀，辛伐他汀和阿托伐他汀类抑制P-糖蛋白，并且可能以这种底物为转运基板[30]。而普伐他汀、氟伐他汀对P-糖蛋白的抑制作用不明显。因此，在合用辛伐他汀和洛伐他汀时，P-糖蛋白可能参与抗癫痫药物的药物增强效应。但目前他汀影响抗癫痫药物的血药浓度和对癫痫发作的影响机制仍不完全清楚。

3 癫痫共病

癫痫共病包括焦虑、抑郁、偏头痛、精神分裂症、认知损害、心理障碍等，它可直接影响癫痫患者的病情和治疗效果[32]。他汀类药物焦虑、抑郁、认知损害有一定的改善作用，但他汀对这些疾病的影响仍有是有争议的[33，34]。有研究表明，他汀可以降低焦虑和抑郁的发病率[35]。另一项研究中报道，他汀明显减少带癫痫大鼠的焦虑、抑郁样行为[24]。

综上所述，抗癫痫治疗需要长期用药，并且癫痫常常反复发作，越来越多的证据表明他汀类药物对癫痫有神经保护作用，他汀对癫痫的保护作用机制十分复杂，并且各个药物对癫痫发作的影响效果不一。他汀类药物可通过抗炎作用、减少神经元死亡等起到脑保护作用，减少癫痫发作。并且可通过增加AEDs的血药浓度等增强药物的抗惊厥作用，但其具体机制尚不清楚。他汀还对癫痫共病焦虑、抑郁等有一定的作用。目前，他汀对癫痫的保护作用仍有一些争议，这可能是由使用的大鼠模型、他汀种类、给药方式及给药时间长短的不同导致。未来需要更多的证据支持他汀类药物抗癫痫作用，从而改进癫痫的治疗策略以减少癫痫发作。

[1] Sander JWAS.Some aspects of prognosis in the epilepsies:a review[J].Epilepsia，1993，34(6):1007-1016.

[2] Ni Chroinin D，Asplund K，Asberg S，et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke: systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials[J].Stroke，2013，44(2):448-456.

[3] Moazzami K，Emamzadeh-Fard S，Shabani M.Anticonvulsive effect of atorvastatin on pentylenetetrazole-induced seizures in mice: the role of nitric oxide pathway[J].Fundam Clin Pharmacol，2013，27(4):387-392.

[4] Lee JK，Won JS，Singh AK，et al.Statin inhibits kainic acid-induced seizure and associated inflammation and hippocampal cell death[J].Neurosci Lett，2008，440(3):260-264.

[5] Guo J，Guo J，Li J，et al.Statin treatment reduces the risk of poststroke seizures[J].Neurology，2015，85(8):701-707.

[6] Etminan M，Samii A，Brophy JM.Statin use and risk of epilepsy: a nested case-control study[J].Neurology，2010，75(17):1496-1500.

[7] Ananth C，Thameem Dheen S，Gopalakrishnakone P，et al.Domoic acid-induced neuronal damage in the rat hippocampus: changes in apoptosis related genes (bcl-2，bax，caspase-3)and microglial response[J].Neurosci Res，2001，66(2):177-190.

[8] Sun J，Xie C，Liu W，et al.The effects of simvastatin on hippocampal caspase-3 and Bcl-2 expression following kainate-induced seizures in rats[J].Int J Mol Med，2012，30(4):739-746.

[9] Russo E，Donato di Paola E，Gareri P，et al.Pharmacodynamic potentiation of antiepileptic drugs’ effects by some HMG-CoA reductase inhibitors against audiogenic seizures in DBA/2 mice[J].Pharmacol Res，2013，70(1):1-12.

[10]Gouveia TL，Scorza FA，Silva MJ，et al.Lovastatin decreases the synthesis of inflammatory mediators in the hippocampus and blocks the hyperthermia of rats submitted to long-lasting status epilepticus[J].Epilepsy Behav，2011，20(1):1-5.

[11]Rangel P，Cysneiros RM，Arida RM，et al.Lovastatin reduces neuronal cell death in hippocampal CA1 subfield after pilocarpine-induced status epilepticus: preliminary results[J].Arq Neuropsiquiatr，2005，63(4):972-976.

[12]Kesim M，Yulug E，Kadioglu M，et al.The effect of simvastatin on picrotoxin-induced seizure in mice[J].Pak Med Assoc，2012，62(11):1187-1191.

[13]李梦秋，张文武，陈涛，等.左乙拉西坦及辛伐他汀对癫痫持续状态大鼠脑保护作用的实验研究[J].四川大学学报(医学版)，2015，46(2):201-204.

[14]Heverin M，Engel T，Meaney S，et al.Bi-lateral changes to hippocampal cholesterol levels during epileptogenesis and in chronic epilepsy following focal-onset status epilepticus in mice[J].Brain Res，2012，1480:81-90.

[15]Hering H，Lin CC，Sheng M.Lipid rafts in the maintenance of synapses，dendritic spines，and surface AMPA receptor stability[J].J Neurosci，2003，23(8):3262-3271.

[16]Kirsch C，Eckert GP，Mueller WE.Statin effects on cholesterol micro-domains in brain plasma membranes[J].Biochem Pharmacol，2003，65(5):843-856.

[17]Zacco A，Togo J，Spence K，et al.3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect cortical neurons from excitotoxicity[J].J Neurosci，2003，23(35):11104-11111.

[18]Lu D，Qu C，Goussev A，et al.Statins increase neurogenesis in the dentate gyrus，reduce delayed neuronal death in the hippocampal CA3 region，and improve spatial learning in rat after traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2007，24(7):1132-1146.

[19]Funck VR，de Oliveira CV，Pereira LM，et al.Differential effects of atorvastatin treatment and withdrawal on pentylenetetrazol-induced seizures[J].Epilepsia，2011，52(11):2094-2104.

[20]Ponce J，de la Ossa NP，Hurtado O，et al.Simvastatin reduces the association of NMDA receptors to lipid rafts: A cholesterol-mediated effect in neuroprotection[J].Stroke，2008，39(4):1269-1275.

[21]肖琛，傅杨，徐凌忠.阿托伐他汀对ox-LDL诱导的炎症反应的影响及其机制探讨[J].山东医药，2013，53(46):90-91.

[22]Gouveia TL，Scorza FA，Iha HA，et al.Lovastatin decreases the synthesis of inflammatory mediators during epileptogenesis in the hippocampus of rats submitted to pilocarpine-induced epilepsy[J].Epilepsy Behav，2014，36:68-73.

[23]Citraro R，Chimirri S，Aiello R，et al.Protective effects of some statins on epileptogenesis and depressive-like behavior in WAG/Rij rats，a genetic animal model of absence epilepsy[J].Epilepsia，2014，55(8):1284-1291.

[24]Dolga AM，Nijholt IM，Ostroveanu A，et al.Lovastatin induces neuroprotection through tumor necrosis factor receptor 2 signaling pathways[J].Alzheimers Dis，2008，13(2)111-122.

[25]Marchetti L，Klein M，Schlett K，et al.Tumor necrosis factor (TNF)-mediated neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity is enhanced by N-methyl-D-aspartate receptor activation.Essential role of a TNF receptor 2-mediated phosphatidylinositol 3-kinase-dependent NF-kappa B pathway[J].J Biol Chem，2004，279(31):32869-32881.

[26]Pahan K，Khan M，Singh I.Interleukin-10 and interleukin-13 inhibit proinflammatory cytokine-induced ceramide production through the activation of phosphatidylinositol 3-kinase[J].J Neurochem，2000，75(2):576-582.

[27]Seker FB，Kilic U，Caglayan B，et al.HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin improves abnormal brain electrical activity via mechanisms involving eNOS[J].Neuroscience，2015，284:349-359.

[28]Van Vliet EA，Holtman L，Aronica E，et al.Atorvastatin treatment during epileptogenesis in a rat model for temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia，2011，52(7):1319-1330.

[29]Lee CY，Jaw T，Tseng HC，et al.Lovastatin Modulates Glycogen Synthase Kinase-3b Pathway and Inhibits Mossy Fiber Sprouting after Pilocarpine-Induced Status Epilepticus[J].PLoS One，2012，7(6):e38789.

[30]Stepien KM，Tomaszewski M，Luszczki JJ，et al.The interactions of atorvastatin and fluvastatin with carbamazepine，phenytoin and valproate in the mouse maximal electroshock seizure model[J].Eur J Pharmacology，2012，674(1):20-26.

[31]Russo E，Donato di Paola E，Gareri P，et al.Pharmacodynamic potentiation of antiepileptic drugs’ effects by some HMG-CoA reductase inhibitors against audiogenic seizures in DBA/2 mice[J].Pharmacol Res，2013，70(1):1-12.

[32]杨雪，迟兆富.癫痫共患病研究进展[J].中国现代神经疾病杂志，2012，12(5):507-515.

[33]McFarland AJ，Anoopkumar-Dukie S，Arora DS，et al.Molecular Mechanisms Underlying the Effects of Statins in the Central Nervous System[J].Int J Mol Sci，2014，15(11):20607-20637.

[34]赵晓玲，刘艳.多奈哌齐联合阿托伐他汀治疗中重度阿尔茨海默病的疗效和安全性[J].实用医院临床杂志，2011，8(3):52-54.

[35]Young-Xu YK，Chan A，Liao JK，et al.Long-term statin use and psychological well-being[J].J Am Coll Cardiol，2003，42(4):690-697.

Research progress of statins and epilepsy

WANG Qiao-li，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2016)02-0144-04

2015-09-08；

2015-09-10)