赵珂，李新华，丁文宇(山东省内分泌与代谢病研究所，济南250062)



·综述·

TCF7L2基因单核苷酸多态性与2型糖尿病关系的研究进展

赵珂，李新华，丁文宇(山东省内分泌与代谢病研究所，济南250062)

摘要：2型糖尿病(T2DM)的发病与多种基因有关。转录因子7类似物2(TCF7L2)基因是目前发现的与T2DM关联性最高的基因之一，其单核苷酸多态性(SNPs)与T2DM发病密切相关。TCF7L2基因SNPs与欧美及中国人群T2DM的发病均有关联性，可能通过影响胰岛β细胞的增殖及活性、胰岛素原转化、胰岛素抵抗、胰高血糖素分泌等参与T2DM的发病，并可对降糖药物的疗效产生一定影响。

关键词：转录因子7类似物2；单核苷酸多态性；2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)的发病与多种基因有关，具有明显的遗传倾向。近年来，全基因组关联研究(GWAS)共发现与T2DM有关的50多个基因[1～3]。人转录因子7类似物2(TCF7L2)基因位于染色体10q25.3，包含14个外显子，大量表达于人胰岛β细胞和脂肪组织[4]。TCF7L2基因表达产物是T细胞转录因子-4(TCF-4)，可间接参与Wnt信号通路，与淋巴细胞增强因子(LEF)结合，在β-连环蛋白的作用下调节胰高血糖素原基因的表达和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌，从而调节机体血糖稳态[5]。研究发现，TCF7L2基因多态性与T2DM存在显著关联[6]，在不同种族中均证实其多个位点的单核苷酸多态性(SNPs)与T2DM发病有关，被认为是T2DM的易感基因。本文对TCF7L2基因SNPs与T2DM的关联性研究现状作一综述。

1TCF7L2基因SNPs与不同种族T2DM的关联性

1.1TCF7L2基因SNPs与欧美人群T2DM的关联性 多项研究发现，白种人群TCF7L2基因的危险变异位点有相对较高的突变频率(杂合20%～30%、纯合约10%)及较强的易感性，表明TCF7L2基因SNPs可增加T2DM的患病风险[7～9]。Grant等[6]研究发现，冰岛地区T2DM患者TCF7L2基因的2个SNPs位点rs12255372(G/T)和rs7903146(C/T)与T2DM发病显著相关，其归因危险度(AR%)达到21%。其中，TCF7L2基因rs7903146被认为是与欧美人群T2DM发病相关性最强的多态性单核苷酸。

1.2TCF7L2基因SNPs与中国人群T2DM的关联性由于中国不同种族和地区在T2DM的遗传和表型上具有明显的异质性，中国人群TCF7L2基因在rs7903146及rs12255372位点的T等位基因频率远低于白种人群，因此TCF7L2基因SNPs与T2DM的关联性存在种群差别。Qiao等[10]研究发现，中国东北人群TCF7L2基因rs290487位点SNPs与T2DM关系密切。Ren等[11]对中国人群进行荟萃分析发现，TCF7L2基因rs290487位点SNPs与T2DM不相关。Dou等[12]研究发现，中国汉族人群TCF7L2基因rs7903146位点SNPs与T2DM密切相关，而rs290487、rs12255372不相关。Yao等[13]对研究发现，新疆维吾尔族人群TCF7L2基因rs12255372位点SNPs与T2DM密切相关。TCF7L2基因SNPs与中国人群T2DM的遗传易感性关系有待进一步研究。

2TCF7L2基因SNPs在T2DM发病中的作用机制

2.1影响胰岛β细胞的增殖及活性T2DM发病机制中两个关键因素是胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，目前大多数研究认为TCF7L2基因是通过降低胰岛素分泌来增加T2DM的易感性。胰岛素分泌不足最直接的反映就是胰岛β细胞的增殖减少和活性降低。Shu等[14]研究发现，TCF7L2基因缺失可减少与β细胞增殖分化有关的AKT和Ki67的表达，增加与β细胞凋亡有关的Caspase-3和PARP的表达。Zhou等[15]研究发现，TCF7L2基因的正常表达是维持胰岛β细胞的生存及活性的重要因素，其表达下降可启动细胞周期相关的肿瘤抑制蛋白p53及编码Tp53的核蛋白1(p53-p53INP1信号通路)，从而导致胰岛β细胞凋亡。因此，TCF7L2基因SNPs可能通过p53-p53INP1信号通路及p53水平来影响胰岛β细胞的增殖和凋亡，但具体的分子机制有待进一步明确。

2.2影响胰岛素原转化胰岛素原是胰岛素的前体。研究表明，TCF7L2基因rs7903146位点呈T/T基因型者比C/C基因型者的胰岛素原水平增加、胰岛素原/胰岛素比值升高，从而降低胰岛素的产生和释放[16,17]。转化酶蛋白1(PC1)、转化酶蛋白2(PC2)、羧肽酶E(CPE)是胰岛素原转化为胰岛素过程的关键蛋白，在PC1基因外显子及启动子区、PC2基因启动子区、CPE基因上游区域均存在TCF的结合位点，表明TCF7L2基因发生突变可以使前胰岛素水平增加[18]。郑晓雅等[19]研究发现，利用RNA干扰技术下调TCF7L2基因表达后，胰岛素水平明显降低、胰岛素原水平明显增加，且PC1和PC2的mRNA和蛋白表达水平均明显降低，提示TCF7L2基因可能通过调控这些基因的转录，导致前胰岛素加工障碍，进而增加T2DM的易感性。

2.3影响胰岛素抵抗Damcott等[8]研究发现，胰岛素抵抗是TCF7L2基因突变引发T2DM的机制之一。研究发现，存在TCF7L2基因rs290487位点C/C基因型患者的胰岛素敏感性指数降低[20]。而Vangipurapu等[21]研究发现，TCF7L2基因rs7903146位点SNPs与肝脏和肌肉组织胰岛素抵抗均无明显相关性。因此，TCF7L2基因突变是否会引起胰岛素抵抗还有待进一步证实。

2.4影响胰高血糖素分泌Pilgaard等[22]研究发现，TCF7L2基因rs7903146位点为T等位基因人群的胰岛素和胰高血糖素水平均下降，但肝糖原的生成却增加，表明TCF7L2基因SNPs不仅影响胰岛β细胞功能，也影响胰岛α细胞功能。Le Bacquer等[23]研究发现，TCF7L2基因rs7903146位点为T/T基因型者相对于C/C基因型者的胰岛α细胞数量增加30%，但胰岛β细胞数量减少20%，胰岛细胞密度减少、形态大小增加。因此，TCF7L2基因rs7903146位点SNPs可能会通过改变胰岛α/β比值，降低胰岛素分泌，从而增加T2DM的易感性，但有待进一步的研究。

3TCF7L2基因SNPs对降糖药物疗效的影响

3.1对磺脲类降糖药物的影响目前临床应用最多的降糖药物是第二代和第三代磺脲类药物，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等，主要通过作用于胰岛β细胞的表面受体促进胰岛素分泌。研究发现，TCF7L2 rs7903146与磺脲类药物的疗效降低显著相关，T风险等位基因频率在治疗失效组明显高于对照组(P=0.046)[24]。Javorsk等[25]研究发现，与接受格列美脲、格列苯脲或格列吡嗪治疗的患者相比，接受格列齐特治疗的患者HbA1c水平下降幅度在TCF7L2 rs7903146风险等位基因携带者(CT+TT)和非携带者(CC)之间存在显著差异。

3.2对非磺脲类降糖药物的影响 非磺脲类降糖药物瑞格列奈可与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，引起细胞膜去极化钙离子通道开放，导致钙离子内流，从而促进胰岛素分泌。唐姗姗等[26]研究发现，接受瑞格列奈治疗的患者中，TCF7L2基因存在T等位基因者HbA1c水平的下降幅度较CC纯合子更显著，表明TCF7L2基因rs7903146位点SNPs与瑞格列奈疗效相关。Yu等[27]对中国T2DM患者进行研究发现，相比于CC/CT基因型，TCF7L2基因rs290487位点为TT基因型者对瑞格列奈治疗表现出较好的疗效，主要表现为降低空腹胰岛素、甘油三酯、胆固醇和LDL-C等。

综上所述，TCF7L2基因SNPs可增加T2DM的易感性，可能与抑制胰岛β细胞的增殖分化、影响胰岛素原加工、影响胰岛α细胞功能等有关，并对降糖药物的疗效具有一定影响，其与T2DM的关联性有待进一步的研究。

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《山东医药》第56卷第10期刊载的“膝骨关节炎非全膝置换手术治疗进展”一文，通信作者为杨久山(E-mail: yangjiushan@163.com)。

本刊编辑部

(收稿日期：2015-10-30)

中图分类号：R587.1

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)14-0099-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.039