倪琰琰，程蔚蔚(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海200030)



早发型子痫前期发病机制的研究进展

倪琰琰，程蔚蔚(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海200030)

摘要：早发型子痫前期以妊娠早中期出现难以控制的血压升高及大量蛋白尿，同时合并严重的靶器官损伤为特点，母儿预后差。早发型子痫前期的发病机制目前尚未完全明确，普遍认为是多种因素共同作用的结果，如妊娠早期滋养细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉重塑障碍；母体全身炎症反应异常，多种细胞因子分泌失衡，血管内皮细胞广泛受损；最终导致胎盘缺血缺氧、发育异常及浅着床。故研究早发型子痫前期的发病机制对其预防具有重要的临床意义。

关键词：早发型子痫前期；胎盘浅着床；炎症反应；免疫耐受机制

早发型子痫前期是一种严重危害母儿健康的妊娠并发症，属于妊娠期高血压疾病的一种特殊类型，约占妊娠期高血压疾病的0.9%，发病率为2%～7%。早发型子痫前期以妊娠早中期出现迅速升高且难以控制的血压升高及大量蛋白尿为特点，同时合并严重的靶器官损伤，孕产妇及围产儿病死率较高，预后较差[1]。目前，早发型子痫前期的发病机制尚未完全明确，普遍认为是多种因素共同作用的结果，如妊娠早期滋养细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉重塑障碍；母体全身炎症反应异常，多种细胞因子分泌失衡，血管内皮细胞广泛损伤等。最终导致胎盘缺血缺氧、发育异常及浅着床。故研究早发型子痫前期的发病机制对其预防具有重要的临床意义。本文结合文献就早发型子痫前期发病机制的研究进展作一综述。

1妊娠早期氧环境异常

妊娠早期绒毛顶端与子宫螺旋动脉之间有许多层滋养细胞组成的滋养细胞团。这一结构能将母体的血管腔完全封闭，在妊娠12周前阻止母体血液流入绒毛间隙，建立2%～3%氧浓度的正常低氧环境。该低氧环境对滋养细胞的分化、侵入，胎盘的生长发育以及胚胎的器官发育具有重要作用。绒毛周围如果过早出现血流，可破坏母胎循环界面的正常低氧环境，造成局部氧化应激增强，引起受累绒毛退化，不再继续浸润，形成绒毛膜小叶，继而滋养细胞团向侧方延伸不足，引起广泛的绒毛膜退化，最终导致胎盘发育不良。Crispi等[2]研究发现，早发型子痫前期孕妇胎盘质量明显减轻，胎盘末端绒毛的体积和表面积明显小于正常妊娠和晚发型子痫前期孕妇。Kadyrov等[3]研究发现，早发型子痫前期的胎盘组织细胞凋亡明显增加，滋养细胞侵入受限，只达到蜕膜的血管并未深入子宫肌层，胎盘浅着床。以上研究证实，早发型子痫前期孕妇的绒毛明显退化、胎盘发育严重不良、质量显著降低。故妊娠早期低氧环境可能会导致滋养细胞侵袭不足、子宫螺旋动脉重塑障碍、子宫-胎盘血液灌注不足，进而导致胎盘缺血缺氧，胎儿血供减少，从而诱发早发型子痫前期[4]。

2系统性炎症反应异常

妊娠过程若母体免疫系统被过度激活、全身炎症反应异常时，会导致免疫炎性细胞(NK细胞、单核细胞等)功能紊乱，转录因子NF-κB过度表达，多种细胞因子[如CRP、血管细胞黏附因子(VCAM)、穿透素(PTX)等]分泌异常，进而造成血管内皮细胞广泛受损，诱导子痫前期的发生。

2.1免疫炎性细胞①NK细胞：NK细胞是孕早期母胎界面的主要细胞成分之一，孕期保持特定水平的NK细胞及其细胞因子是滋养细胞侵袭、子宫螺旋动脉重塑以及维持血管稳定性、形成正常胎盘的基础。研究发现，子痫前期孕妇妊娠早期母胎界面NK细胞及其细胞因子水平升高，母体面NK细胞受体(如NK细胞受体、人类白细胞抗原等)水平也发生改变[5]。说明NK细胞及其相关细胞因子、受体表达异常是子痫前期发病的重要机制。②单核细胞：单核细胞在孕早期亦参与母胎界面的免疫炎症反应过程。妊娠过程中，单核细胞产生多种细胞因子，并通过多种Toll样受体(如TLR-2、TLR-4)调节滋养细胞的侵袭，维持母胎免疫的稳定。研究发现，当孕妇体内TLR-2介导的炎症反应被过度抑制、TLR-4介导的炎症反应被过度激活时，易导致子痫前期的发生。有研究还发现，在既往有早发型子痫前期病史的妇女中，TLR-4有2个等位基因发生突变，TLR-4水平显著增加[6]。因此，当TLR介导的母胎正常免疫耐受状态被破坏时，单核细胞通过其导致全身炎症反应的紊乱，进而引发子痫前期。

2.2NF-κBNF-κB是炎症反应及应激相关蛋白表达所必需的转录因子，与中性粒细胞及单核细胞激活密切相关，对炎症反应十分重要。Aban等[7]研究发现,当胎盘滋养细胞内NF-κB过度表达、炎症反应被过度激活时，侵入血管壁的中性粒细胞及单核细胞密度显著升高，进而造成血管内皮细胞广泛受损，内皮细胞功能障碍，从而诱发早发型子痫前期。

2.3细胞因子①CRP：CRP是反映全身炎症反应的非特异性敏感指标。多项临床研究发现，子痫前期患者血清CRP水平较正常孕妇明显增高，且随病情加重，血清CRP水平逐渐升高[8～12]，说明子痫前期患者机体存在炎性反应，CRP参与子痫前期的形成。因此，当全身炎症反应异常时，会造成CRP水平异常升高，进而损伤血管内皮细胞，诱导子痫前期的发生；CRP水平升高越明显，炎症反应越剧烈，早发型子痫前期的发病率越高。②VCAM：VCAM是一种由血管内皮细胞产生的免疫球蛋白，其表达水平明显升高常提示炎症反应发生、内皮细胞功能紊乱。Crispi等[2]研究发现,血浆VCAM水平在早发型和晚发型子痫前期孕妇中均升高；Krauss等[13]研究发现,在早发型子痫前期临床表现出现前数周，血浆VCAM-1水平即开始升高，且较晚发型子痫前期升高更明显。提示当孕妇炎症反应越剧烈、VCAM水平升高越明显时，内皮细胞功能越易紊乱甚至失效，越易诱发早发型子痫前期。③PTX：PTX是人体体液免疫的重要组成部分。PTX3由血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞产生。研究发现，子痫前期患者血浆PTX3水平升高，且早发型子痫前期患者血浆PTX3水平从妊娠11周开始即显著升高[14]，提示当孕妇体内体液免疫功能紊乱，血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞表达过度、全身炎症反应异常时，易诱发早发型子痫前期。④TNF-α：TNF-α通过正负反馈机制调节其他促炎性细胞因子的释放，其水平改变会造成系统性炎症反应异常，导致子痫前期的发生。既往研究发现，TNF-α在子痫前期孕妇体内释放增加，但Cackovic等[15]最近研究发现，TNF-α在重度子痫前期孕妇体内释放减少。因此，TNF-α在早发型和晚发型子痫前期孕妇外周血中的表达水平尚需进一步研究探讨。⑤IL-6：IL-6能调控血管的收缩和舒张，与子痫前期血管内皮细胞功能紊乱和高血压相关。Odegard等[16]研究发现，当孕妇外周血IL-6水平降低时，早发型子痫前期的发病率明显升高，证实IL-6水平的改变与早发型子痫前期的发生有关。⑥IL-8：IL-8是介导中性粒细胞聚集、炎症反应和组织损伤的重要促炎性细胞因子。Sharma等[17]研究认为，IL-8与妊娠期高血压疾病有关，但其具体作用机制尚未阐明。⑦IL-17：IL-17能释放出大量细胞因子募集中性粒细胞，并能调节其他促炎性细胞因子的释放。田美荣等[18]研究发现，子痫前期孕妇胎盘IL-17 mRNA、外周血IL-17表达水平均高于正常妊娠孕妇。表明IL-17可介导子痫前期的发生，且IL-17水平升高越明显，越易诱发其他促炎性细胞因子的释放，越易导致妊娠期免疫状态的紊乱，从而诱发早发型子痫前期。

3免疫耐受机制异常

妊娠是成功的半同种异体移植，胚胎对母体来说属于半同种异体抗原，能够正常分娩而不被母体排斥有赖于母胎间免疫耐受的建立和维持[19]。母胎界面是调控这一免疫耐受平衡过程的核心部位, 母胎界面间多种信号转导通路如趋化因子(CK)及其受体信号通路、Notch信号通路、协同刺激信号通路B7/CD28、HLA-G及Fas/FasL信号通路对维持成功的妊娠免疫耐受状态十分重要。一旦信号转导通路异常，母胎界面免疫耐受状态失衡，就会诱发子痫前期。

3.1CK及其受体信号通路CK及其受体信号通路在母胎界面蜕膜免疫活性细胞的迁移、募集、归巢及免疫耐受诱导过程中具有关键作用，是奠定母胎界面免疫耐受细胞学基础的关键信号通路[20]，一旦CK及其受体信号转导通路被破坏，会导致母胎界面的免疫耐受机制受损，免疫排斥反应增强，引发防护性免疫反应，免疫活性细胞对携带父源抗原的胚胎绒毛外滋养细胞杀伤性增强，滋养细胞增殖及浸润能力下降，就会诱导子痫前期的发生。

3.2Notch信号通路Notch信号通路是一个参与细胞增殖、分化及凋亡的细胞间信号通路,由Notch受体、配体和CSL蛋白组成，其中Jaggedl是目前发现的5种Notch配体之一，在T细胞和抗原提呈细胞表面表达丰富。Jaggedl-Notch信号通路在诱导T淋巴细胞分化成2型辅助T淋巴细胞或调节性T细胞构建免疫耐受过程中发挥重要作用。Cobellis等[21]研究发现，当胎盘中Notch-1及Jagged-Ⅰ等蛋白表达显著降低时，会导致母胎界面的免疫耐受机制减弱，免疫排斥反应增强，免疫活性细胞对胚胎绒毛外滋养细胞杀伤性增强，滋养细胞增殖及浸润能力下降，导致胎盘浅着床，诱导子痫前期的发生。

3.3协同刺激信号通路B7/CD28协同刺激信号通路B7/CD28在T细胞增殖、活化中具有重要作用。T细胞的活化需要双信号刺激,通过阻滞该协同刺激信号,可诱导T细胞产生抗原特异性无反应性T细胞，无能T细胞经“传染性耐受”机制诱导免疫耐受。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)只表达于活化的T细胞上,是该协同刺激信号通路中关键的负性调控分子,有下调或终止T细胞免疫反应的作用。Samsami Dehaghani等[22]研究发现，子痫前期患者蜕膜中CTLA-4表达量显著低于正常妊娠者, 负性调控机制受损，T细胞免疫反应增强，导致母胎间免疫耐受机制受损，免疫排斥反应增强，进而诱导子痫前期的发生。并且CTLA-4表达量下降越明显，抑制T细胞免疫反应的作用越弱，越易诱发早发型子痫前期。

3.4HLA-GHLA-G属非经典HLA-Ⅰ类基因，在绒毛外滋养细胞选择性高表达，并沿滋养细胞侵入途径逐渐升高，通过与蜕膜上NK细胞表面受体结合，激活NK细胞，启动免疫耐受信号转导，建立与调节母胎界面的免疫耐受。HLA-G还可与T细胞表面的CD8+受体或TCR受体结合，传导抑制信号，抑制蜕膜T细胞的CTL作用，最终在HLA-G信号的调控下，母胎界面的杀伤细胞并不杀伤胚胎来源的滋养细胞，而对其行使免疫保护作用。研究发现，母胎界面中滋养细胞HLA-G表达降低或表型异常时，均可影响HLA-G抑制性信号的转导，造成蜕膜T细胞的CTL抑制作用减弱，母胎界面的免疫耐受状态受损，进而引发母体对滋养细胞的免疫性攻击，导致子痫前期的发生[23]。

3.5Fas/FasL信号通路Fas/FasL信号通路可介导针对特定抗原的活化T细胞的凋亡，在诱导T细胞的免疫耐受中发挥重要作用[24]。Knox等[25]研究发现，胎盘滋养叶细胞表面表达Fas抗原，在滋养叶细胞侵袭子宫蜕膜和子宫肌层的过程中，与表达FasL的T淋巴细胞结合，激活信号转导通路，诱导滋养叶细胞凋亡，控制滋养叶细胞侵袭的深度，使胎盘植入适中，维持正常妊娠顺利进行。早发型子痫前期患者底蜕膜细胞中Fas表达显著增加，与胎盘滋养叶细胞表面FasL结合，导致蜕膜细胞大量凋亡，引起蜕膜组织发育不良，限制了滋养叶细胞的浸润深度，同时又因FasL表达明显降低，使母体内被激活的Fas+细胞凋亡减少，局部免疫应答过强，Fas/FasL保护作用减弱，引起胎盘部位及全身严重的免疫损伤，最终导致早发型子痫前期的发生。Fas及FasL异常表达程度越严重，子痫前期发病越早，病情越严重。

目前，早发型子痫前期的发病机制尚未完全明确，与妊娠早期低氧环境、母胎免疫耐受机制受损导致妊娠早期滋养细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉重塑障碍；母体系统性炎症反应异常、多种细胞因子分泌失衡，血管内皮细胞广泛损伤等有关。深入研究早发型子痫前期的发病机制并及早干预可降低早发型子痫前期的发病概率，延缓病情进展，改善母儿的预后。

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(收稿日期：2015-07-22)

中图分类号：R714.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)08-0101-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.042

通信作者：程蔚蔚(E-mail： m13701622704@163.com)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81370727)。