张震，富文俊，邢宇锋，曹国平，龚胜兰( 广州中医药大学，广州50000； 深圳市中医院)



L-FABP/PPARα信号通路与非酒精性脂肪性肝炎关系的研究进展

张震1，富文俊1，邢宇锋2，曹国平1，龚胜兰1(1 广州中医药大学，广州510000；2 深圳市中医院)

摘要：脂质代谢异常是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病理基础。过氧化物酶体增生物激活受体α(PPARα)和肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)是调节NASH脂质代谢的关键物质，L-FABP可直接穿梭至细胞核与PPARα结合，激活PPARα,启动靶基因的转录；活化的PPARα又可正反馈调节L-FABP。探寻L-FABP/PPARα信号通路与NASH的关系有助于了解NASH的分子机制，可为寻求防治NASH的新靶点提供理论依据。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎；过氧化物酶体增生物激活受体α；肝型脂肪酸结合蛋白

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指无过量饮酒史(或酒精摄入量<20 g/d)而发生肝细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎症，和(或)有肝中央静脉、肝窦周围胶原沉积等病理特征的慢性肝脏炎性疾病[1，2]。NASH多发于肥胖、高脂血症、2型糖尿病等代谢综合征患者。有研究发现，NASH的持久存在是肝硬化、肝癌的重要危险因素[3]，但目前关于NASH的发病机制尚未完全明确。自2001年Wolfrum等[4]发现过氧化物酶体增生物激活受体α(PPARα)可直接与肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)发生核信号传导以来，L-FABP/PPARα信号通路在NASH发生、发展中的作用日益受到关注。本文结合文献就L-FABP/PPARα信号通路与NASH关系的研究进展综述如下。

1NASH发生的病理基础

当前，“二次打击”学说在NASH的发病机制中占重要地位[5，6]。脂肪组织释放、高脂饮食、肝细胞内脂肪酸合成增多等，可导致机体产生过量的游离脂肪酸(FFA)，肝细胞内脂类聚集。肝细胞内脂类不断聚集(第一次打击)导致一系列细胞毒素事件(第二次打击)，引起肝脏的炎性反应。第一次打击出现肝脏脂肪沉积及肝脂肪变，形成单纯性脂肪肝。第二次打击主要为氧化应激/脂质过氧化损伤引起的炎症坏死。脂肪性肝炎持续存在，可形成脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。因此，NASH是合并肝脂肪变性与炎症反应的一种疾病，脂质代谢异常是其病理生理基础[7]。

2PPARα与NASH的关系

2.1PPARα的生理功能PPAR是一种新型甾体类激素受体，也是配体激活转录因子，包括PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型[8]。PPARα是一种营养传感器，能调节脂肪酸的代谢，影响脂肪生成和酮体合成，在肝脏、肾脏、心脏等脂质代谢旺盛组织中高表达。PPARα与配体结合后被激活，激活的PPARα和类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，然后与靶基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，激活靶基因，继而调控脂质合成与氧化、葡萄糖吸收等，促进脂肪酸氧化、酮体合成和血糖降低，调控脂质的摄取和贮存[9]。

2.2PPARα对NASH的调控机制PPARα是一个重要的调节因子，影响长链脂肪酸和脂蛋白代谢，调控脂质代谢，在脂肪肝的发生、发展中具有重要作用。PPARα促进脂质代谢的主要机制：①通过线粒体和过氧化物酶体的β-氧化系统及微粒体ω-氧化系统，改善胰岛素抵抗，促进脂质氧化和脂肪分解[10]。②调控脂肪酸转运蛋白1基因的编码，促进脂肪酸的吸收[11]，活化的PPARα也能调节脂肪酸转位酶(FAT/CD36)，增加脂肪酸的转运[12]。③直接调控成纤维细胞生长因子-21表达，影响线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A、肉碱棕榈酰转移酶-Ⅰ和酰基辅酶A氧化酶1(ACOX1)的表达，调节脂肪酸氧化和酮体的生成[12]。④PPARα被激活后，可上调脂蛋白脂肪酶基因的表达[13]，促进TG的分解代谢，调节VLDL。

PPARα激动剂可明显改善NASH的相关症状，减轻肝脏脂肪变程度，延缓或阻止NASH进展。Staels等[14]研究发现，PPARα激动剂对肝脂肪变性具有保护作用，其作用是依赖PPARα独立介导完成的。PPARα被激活后，一方面可增加脂肪酸的氧化，并上调脂肪酸氧化基因的表达，降低合成的脂肪酸和局部脂肪酸，从而减轻脂质沉积，改善胰岛素抵抗；另一方面能直接改善肝脏脂蛋白和脂质代谢的基因，使肝脏FFA的β-氧化增加，减少肝内脂质沉积[14]。PPARα活性下降则可引起能量代谢紊乱、肝脏微血管周围炎症、脂肪沉积，从而导致脂肪性肝炎。动物研究证明，PPARα缺乏可引起肝脏TG的沉积，脂类和碳水化合物代谢的紊乱[15]；Neuschwander-Tetri等[16]研究发现，PPARα基因敲除小鼠可出现肝组织重度脂肪浸润，肝脏肿大，血中TG含量显著高于正常小鼠。因此认为，PPARα表达抑制可引起脂蛋白合成代谢障碍，脂肪酸在肝脏氧化减少，肝脏脂质沉积，从而加速脂肪肝的发生、发展。

3L-FABP与NASH的关系

3.1L-FABP的生理功能脂肪酸结合蛋白(FABP)属于脂结合蛋白家族中的一员，是脂质代谢中的重要调控点之一。根据其组织分布，可分为L-FABP、小肠型、心肌型等。L-FABP主要存在于肝细胞和小肠黏膜细胞的胞质中[17]。其主要功能：①参与脂肪酸的转运和代谢。L-FABP可结合脂肪酸，并转运到线粒体及过氧化物酶体上，使其发生脂质氧化，并维持细胞内的脂肪酸稳态。有研究表明，L-FABP与长链脂肪酸(LCFA)的结合亲和力最高，能显著提高LCFA的运输和代谢[18]。②参与胆固醇代谢。Xie等[19]发现，L-FABP基因缺失小鼠，胆固醇代谢失调，并易发生胆固醇结石。③作为肝损伤的生物标记。Akbal等[20]研究发现，血清L-FABP水平与肝炎损伤程度呈正相关，其敏感性和特异性分别为75%和100%，可作为肝损伤新的诊断指标。

3.2L-FABP对NASH的调控机制在肝脏L-FABP可将长链脂肪酸(LCFA)摄入细胞，并辅助LCFA转入过氧化物酶体、线粒体、内质网等进行氧化、酯化，从而调节细胞内的脂肪酸代谢，维持代谢平衡。L-FABP对肝脏的脂肪酸代谢起着关键作用。Binas等[21]发现，L-FABP基因敲除小鼠对脂肪酸的利用显著减少，脂肪蓄积增加，降解减少，葡萄糖的摄取出现代偿性增多，肌肉葡萄糖氧化明显增强，胰岛素抵抗减弱。Atshaves等[22]证实，L-FABP基因敲除小鼠肝细胞的线粒体与过氧化物体内的脂肪酸酰化和脂肪酸β-氧化显著降低。Chen等[23]研究表明，L-FABP能调节肝细胞中脂肪酸(FA)的代谢和肝星状细胞FA的利用率，并调控非酒精性脂肪肝纤维化程序。临床研究显示，与体检健康者比较，NASH患者血清L-FABP水平明显升高，且与炎症和纤维化程度呈正相关[24]。因此，L-FABP被视为诊断非酒精性脂肪肝病的血清标记物。

4L-FABP与PPARα表达调控

L-FABP不仅直接调节肝脏脂肪酸的代谢，也可从细胞脂质穿梭至细胞核与PPARα结合，间接调节脂肪酸在肝细胞内的转运与吸收，维持肝脏脂质稳态。Wolfrum等[4]研究表明，L-FABP与PPARα可在肝细胞核中直接结合，在脂肪酸激活PPARα过程中作为“信号开关”，起到配体作用。Schroeder等[25]提出，L-FABP/PPARα是一个新的脂质代谢信号通路，细胞质中L-FABP转移和介导脂类配体至细胞核中PPARα，从而调控其基因转录活性。Hostetler等[26]发现，L-FABP与PPARα在分子结构上具有高度亲和力，在细胞核中直接发生作用，调控LCFA的代谢。Huang等[27]发现，过表达L-FABP的肝细胞可明显增加细胞核对长链脂肪酸氧和中链脂肪酸的摄入，L-FABP结合PPARα后，能增强PPAR对长链脂肪酸氧化酶(CPT1A、CPT2、ACOX1)的转录活性，起到调控细胞内脂肪酸的利用和代谢，维持体内脂肪酸代谢的相对平衡。有研究还发现，PPARα通过与L-FABP基因启动子区的过氧化物酶体增殖物反应元件结合，可直接调控L-FABP转录，受体激活PPAR后，可诱导L-FABP基因表达，进而导致L-FABP合成增加[28]。以上研究表明，L-FABP与PPARα形成了正反馈调节通路，但其具体机制仍待进一步研究。

综上所述，L-FABP、PPARα与NASH的发生、发展密切相关。L-FABP在肝细胞核可直接与PPARα结合，激活后的PPARα与RXR形成异二聚体，并与靶基因启动子上游的PPRE结合，激活靶基因，继而调节脂肪酸在细胞内的转运与吸收，维持肝脏脂质稳态；活化的PPARα也可直接调节L-FABP基因表达，增加L-FABP合成，形成正反馈调节通路。进一步研究L-FABP/PPARα信号通路的作用机制，对NASH的诊断和治疗具有重要意义。

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(收稿日期：2015-10-14)

中图分类号：R575.1

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)08-0098-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.041

通信作者：邢宇锋(E-mail： yufeng000729@163.com)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81403304)；深圳市科技计划项目(JCYJ20140408153331804)。