彭 玉，宁为民



·前沿进展·

降钙素基因相关肽与肩手综合征关系的研究进展

彭 玉，宁为民

510000广东省广州市，广州中医药大学(彭玉)；东莞市中医院神经内科(宁为民)

【摘要】肩手综合征(SHS)是脑卒中偏瘫患者常见并发症之一，其病因及具体发病机制目前尚不完全明确，如何有效治疗和改善SHS患者的临床症状是临床工作的难点之一。本文综合分析了大量文献，探讨了降钙素基因相关肽(CGRP)的生物学效应、作用机制及其与SHS的关系，以期为临床治疗SHS提供参考。

【关键词】反射性交感神经营养障碍；降钙素基因相关肽；综述

彭玉，宁为民.降钙素基因相关肽与肩手综合征关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(7)：4-6.[www.syxnf.net]

PENG Y，NING W M.Progress on relationship between calcitonin gene related peptide and shoulder-hand syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：4-6.

肩手综合征(SHS)于1994年被国际疼痛研究医学会归为复杂的局部疼痛综合征Ⅰ型(CRPSⅠ)，因其病理机制又称为反射性交感神经营养不良综合征(RSDS)。SHS好发于脑卒中后1～3个月，是脑卒中后常见的并发症之一，发病率为12.5%～61.0%，其与患者脑卒中部位、基础疾病、康复治疗方法、性别、年龄、骨密度有关[1]。SHS的临床表现分为3期，多表现为患肢疼痛、水肿、皮温降低及肩关节脱位、肩关节炎症等。目前研究多认为SHS的病理机制与脑卒中后患者中枢神经系统损伤导致的交感神经功能障碍、肩-手泵机制受损、神经病理性疼痛、神经源性炎症、肩关节脱位有关。SHS为CRPSⅠ的一种类型，而降钙素基因相关肽(CGRP)是一种与疼痛相关的生物活性多肽，其与脑卒中、偏头痛、痴呆、冠心病等有关，已成为近年研究热点。最新研究发现CGRP对SHS的治疗具有一定作用。

1　血管收缩障碍

CGRP与降钙素来源于同一组基因，其是目前已知的最强的血管舒张生物活性多肽，可改善患者外周血管及大血管的循环功能，是降钙素基因的另一种产物。人与鼠的CGRP可分为α和β两种基因，但两种基因的生物活性相近。CGRP是感觉神经的主要递质，分布于神经系统(如中枢神经系统、脊髓、外周神经系统)、心血管系统、消化系统、呼吸系统、内分泌系统等，其参与血管舒张、正性心肌收缩、血管新生、抑制血管平滑肌增殖、细胞分化、内皮细胞凋亡等[1]。SHS是脑卒中偏瘫患者最常见的并发症之一，其发病与脑血管病变后中枢神经系统及血管损伤有关。CGRP在人和大鼠神经系统，即脊髓背侧角、背根神经节(DRG)以及三叉神经节中含量较高，且存在于脊髓腹侧至中央管膜基底侧及附近无髓神经纤维和有髓神经纤维中。有研究表明，大动脉和大静脉上CGRP样活性物质分布较多，CGRP与P物质、神经肽Y及血管活性常肽共存于脑血管壁，其与缺血性脑血管疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血及脑梗死有关[2]。CGRP参与血管循环，其具有收缩血管、调节血黏度、诱导神经元凋亡的作用。动物实验表明，将CGRP注入大鼠大脑中动脉闭塞模型(MCAO)可增加24%的双侧大脑半球血量[3]。目前，CGRP已广泛用于临床，临床常以血浆CGRP水平作为脑血管疾病临床分型、治疗及评估患者预后的指标和依据[4]。CGRP参与了中枢神经系统病变过程，并可导致外周神经系统损伤，进而诱导SHS的发生。

2　神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是由外周或中枢神经系统疼痛通路损伤及功能障碍导致的一种神经后遗症，是一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快感觉和情绪体验，其与感染、创伤、手术、炎症、肿瘤等有关，发病机制尚不明确，CRPSⅠ和复杂的局部疼痛综合征Ⅱ型(CRPSⅡ)是常见的神经病理性疼痛类型。CRPSⅠ的临床特点为肢体远端出现自发性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、自主神经功能障碍。SHS是脑卒中后较常见的并发症，且神经病理性疼痛是其发病机制之一[5]。痛觉信息多经脊髓、脑干、丘脑传递和调制，最后在大脑皮质产生痛觉，其中脊髓背角和DRG为关键环节。有研究表明，CGRP与神经病理性疼痛关系密切[6]。有研究表明，在人和大鼠的神经系统中，脊髓CGRP水平最高，尤其是脊髓背侧角及DRG处，且通过G蛋白偶联受体调节CGRP生物活性，可扩大疼痛信息[7-10]。有研究通过压迫大鼠DRG并于术后第5天至第4周进行观察发现，大鼠脊髓背角内的CGRP水平呈持续性升高，且与疼痛的产生时间一致[11]。CGRP是一种感觉神经递质，其由感觉神经元的辣椒素(CAP)分泌，与疼痛产生有关。辣椒素受体(TRPV1)是调节CGRP释放的关键受体，主要分布于DRG，可通过激活瞬时受体电位(TRP)通道以痛觉感觉进行传递，同时介导机体产生神经病理性痛觉。有研究表明，敲除小鼠的TRPV1会明显减弱小鼠热刺激、痛觉灵敏度[12]。有研究表明，TRPV1可阻断CAP诱发的去极化，抑制大鼠DRG初级神经元释放CGRP[13]。TRPV1不仅是痛觉感受器，也是温度感受器，其可通过释放CGRP而调节血管内皮细胞功能，引起皮温升高。KOIKE等[14]研究了脑卒中患者不同阶段的患肢皮温变化与患肢疼痛、肿胀的关系，结果显示，监测患者患肢皮温变化可为SHS的诊断提供依据。SHS患者患肢皮温变化与瞬时温度感受器(CRPV)有关，其是自主神经功能失调过程的一部分，而CGRP是否参与了患肢皮温变化仍需进一步研究证实。

3　交感皮肤反应(SSR)

SHS患者多表现为手部肿胀、皮肤色泽改变、运动障碍甚至出现肌肉萎缩等，其发病机制与神经炎性因子、交感神经功能、周围神经损伤及中枢神经系统紊乱有关。偏瘫患者受到疼痛、脑部病灶、情绪变化等内外因素刺激时，会出现血管运动系统和皮肤腺体功能紊乱，临床表现为血管扩张、血流加快、皮温升高、血管通透性增加和患肢水肿及肿胀持续发展，导致局部组织、细胞营养不良，最终发展为SHS[15]。SHS患者由于SSR引起的皮肤血管收缩障碍是临床最新的研究热点之一。SSR会影响患者体温调节中枢功能，且其发生机制尚不十分明确。有研究通过比较脑卒中后SHS患者各期患肢肿胀、疼痛的皮温而观察各期SSR的变化[16]。WASNER[17]研究认为，SHS患者皮肤综合征由肢体远端血管收缩障碍引起，常发生于SHS患者的急性阶段，中枢和外周神经抑制交感神经缩血管作用及神经源性炎症而诱导血管舒张是其主要的病理生理机制，而患者患肢肿胀及皮温降低是交感神经功能低下的表现。SHS交感神经系统异常调节与炎性反应有关，促炎性细胞因子的释放与神经元活动相适应。在交感神经系统中CGRP广泛存在于交感神经细胞内，其可支配血管和汗腺，引起血管舒张并调节患者体温。有研究表明，SHS的发病机制可能与CGRP增强小窝蛋白1(Caveolin-1)的表达，调节细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的信号通道，抑制血管平滑肌增殖及血管收缩有关[18]。有研究通过观察CGRP表达的骨髓间干细胞在大鼠颈动脉再狭窄中的作用发现，CGRP可抑制血管平滑肌细胞增殖，减少内膜再生，有利于恢复受损血管内皮细胞功能，调节体温变化[19]。上述理论为未来生物学治疗神经血管疾病方面提供了新思路。

4　骨关节病变

导致SHS的重要原因是肩关节半脱位。肩关节是一个复合关节系统，由盂肱关节、肩峰下关节、肩锁关节、胸锁关节、肩胛骨与胸壁组成，是保证上肢功能正常和身体协调运动的基础[20]。脑卒中后患者患肢肌张力下降、肌力减退，患肢活动受限或位置不良，肩-手泵的作用失调，使患肢静脉及淋巴回流不畅，导致患肢肿胀、疼痛、肌肉异常痉挛，引起肩周黏膜炎症、粘连，患肢活动障碍而导致肩关节脱位。PONG等[21]通过研究34例近期卒中后偏瘫患者的肩关节软组织损伤情况发现，上肢运动功能障碍的急性脑卒中患者在康复阶段更易发生软组织损伤。故减少卒中后肩关节脱位是治疗SHS的关键。脑卒中后予以患者康复治疗是预防SHS的主要手段，强制诱导运动治疗(CIMT)是康复治疗的主要方法。研究分析CIMT的方案、频率、强度、时机以及适用人群和潜在机制等可为指导卒中后偏瘫患者康复与治疗提供参考[22]。SHS引起的肩关节脱位的作用机制尚不明确，多数学者认为其与周围性损伤引起肩关节生物力学改变有关。有研究表明，脑卒中患者骨密度较同龄人明显降低，而骨密度降低与SHS或CRPSⅠ的严重程度、患者体质及偏瘫时间有关。有学者研究了偏瘫患者股骨近端骨密度与骨转换的关系，通过测量骨密度而评估偏瘫患者康复治疗阶段[23]。CGRP是骨组织中分布最广的神经肽，其参与骨代谢，可直接或间接调节成骨细胞和破骨细胞的分化及活性，对骨重建有重要影响，已成为当前研究热点之一。徐琳等[24]采用不同浓度CGRP处理体外培养的兔成骨细胞，并观察成骨细胞两种目的基因的mRNA表达发现，CGRP通过调节成骨细胞骨保护素(OPG)/核激活因子受体配体(RANKL)可间接调节破骨细胞活性，从而影响骨代谢。MATAYOSHI等[25]采用双盲对照研究探讨了CGRP与CRPS的关系，其选择2003—2005年脑卒中患者并按Brunnstrom分期(BRST)分成两组，一组予以降钙素及康复治疗，另一组予以康复治疗，结果显示，降钙素可抑制早期脑卒中患者发生SHS，其发病机制为脑卒中后患者患肢关节肌肉痉挛引起分布于骨骼肌上的CGRP增加，使患肢局部血管扩张、血流减慢。故CGRP与SHS或CRPS有关，调节CGRP有利于改善患者患肢痉挛。

5　小结

目前，临床多采用综合方法治疗SHS或CRPS，其中以康复锻炼为主，且CIMT已成为当前研究热点之一。临床常采用星状神经节阻滞治疗SHS，患者近期疗效较好，但远期疗效不佳，故星状神经节阻滞治疗是否有效仍需进一步研究和探讨。临床研究CGRP已达20余年，其广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、消化系统及骨骼肌，能选择性舒张血管，调节血管和汗腺，改善肢体淋巴回流，修复血管内皮细胞功能，支配SSR，缓解患肢痉挛，并参与骨代谢，调节成骨细胞和破骨细胞活性。

综上所述，SHS引发的肢体肿胀、肌肉痉挛、骨骼肌松弛或骨关节脱位均与CGRP有关。中枢神经系统或周围神经系统产生的外周神经损害导致的肢体痉挛、血管收缩异常、皮温变化等均与外周神经系统的神经肽变化有关。

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(本文编辑：李洁晨)

【中图分类号】R 747.8

【文献标识码】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.002

(收稿日期：2016-03-05；修回日期：2016-07-15)

Progress on Relationship between Calcitonin Gene Related Peptide and Shoulder-hand Syndrome

PENGYu，NINGWei-min.

TheTraditionalChineseMedicineUniversityofGuangzhou，Guangzhou510000，China

【Abstract】Shoulder-hand syndrome is one of the common complications of hemiplegia caused by cerebrovascular accident，but its etiology and pathogenesis are still not very unclear so far.Effective treatment and effective improvement of clinical symptoms of shoulder-hand syndrome brings a difficult task in clinical practice.This paper reviewed quantities of literatures，discussed the biological effect，mechanism of calcitonin gene related peptide and its correlation with shoulder-hand syndrome，in order to provide a reference for clinicians.

【Key words】Reflex sympathetic dystrophy；Calcitonin gene related peptide；Review