●马昊楠/本刊记者

在制药产业中，仿制是一种被允许的普遍做法，当获得专利保护的药——原研药，在其专利保护期到期后，其他制药企业便可使用原研药的化学合成物专利，合法生产相应的仿制药品。而仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及效力和适应症方面，都应与其原研药相同是目前医药界对仿制药的共识。目前，我国医药市场八成以上为仿制药，如此规模下的仿制药市场却屡屡传来“我国仿制药疗效与原研药相差甚远”等类似声音。那么，究竟我国的仿制药水平如何？仿制药是否真如传言，只是安全的无效药？为此，本刊记者采访了常年从事药学评价工作的某业内资深专家，试图找寻其症结所在。

仿制药与原研药为何会存在差距

“从理论上说，仿制的东西，不只是药，任何商品在仿制的过程中都会存在差别。”该专家这样对记者说道：“以前我国的仿制药生产企业生产的仿制药，确实会存在一些药效不足的情况，受到当时的技术桎梏，加之个别企业质量环节把控不严是造成这一问题的主要原因。”

众所周知，仿制药与原研药的有效化学成分应该是一样的。在一种原研药的专利保护期到期后，该原研药中的有效化学成分的分子结构、剂量和理化特性都会随之公开。例如，被大量仿制的降压药物络活喜的有效化学成分便是苯磺酸氨氯地平，它的化学结构式、分子式、分子量甚至其他细节，都已被熟知。再如刚过专利保护期不久的万艾可，其有效成分等细节也没有秘密可言，甚者在网络上就可轻易查到。

但就如可口可乐一样，虽然配料表中的成分写得清清楚楚，但几乎没有哪个企业能做得一模一样。药品的仿制不同于其他商品，仅仅知道有效化学成分的分子结构、剂量和理化特性还远远不够。如何让这些有效成分成功地在人体内释放，按时产生药力，才是关键。

“药品在经过人体的消化系统时，需要在特定的时间段内崩解、溶解，进而释放出药品本身的有效成分，人体通过吸收这些有效成分相继产生一定强度的药理效应。药品在人体内崩解、溶解的速度过快，则可导致其有效成分被人体快速吸收，以致血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；但如果速度过慢，药品的有效成分可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。”该专家坦言：“控制这个过程，就必须依靠药品制作工艺的水平和使用的辅料质量，这些也是药品生产企业药品研发的核心。以前，我国制药企业的技术水平确实同国外有一定的差距，一些关键的技术，我们运用得不好，所以导致了一些仿制药品的药效受到了影响。”

微丸胶囊便是其中的典型，与传统胶囊相比，微丸胶囊具有定时释放的作用，并且药物在胃肠道表面分布面积更大，生物利用度更高。“我国制药企业在微丸的制作上与国外还有一定的差距。如一些含有铁离子的药物，由于铁离子对胃有较强的刺激，以前的肠溶胶囊，只是简单地包裹一层肠溶衣和一层糖衣，服用之后，虽然不对胃产生刺激，但却对肠道产生了刺激作用。如今做成微丸后，由于铁离子分布于一粒粒的微丸中，每颗微丸的最外层再包裹一层薄膜衣，之后再做成胶囊，人服用之后，如同在肠道中撒下一粒粒米粒一般，对肠道的刺激自然就小了。”该专家这样说道。

“微粒技术的关键在于每颗微粒的大小一致，而且为了保证药效的准时释放，微粒一定要做得很圆，而我国生产的微丸就恰恰输在了‘圆’字上。”该专家进一步说道：“我国早期仿制的奥美拉唑肠溶微丸胶囊就存在微粒不规则的问题，打开一颗胶囊就会发现什么形状的微丸都有。由于微粒外形不规则，那么包裹微丸的薄膜衣便有厚有薄，当微丸在胃中时，薄的部位在胃酸的作用下会提前破裂导致微丸里面裹着的奥美拉唑在胃液中提前分解，整颗微丸便失效，如果一颗胶囊中，这样的不规则微丸很多，肯定会影响整颗胶囊的药效。”

药品本身除有效成分外，其制作过程中，辅料的运用更扮演着至关重要的角色。中国是原料药的生产与出口大国，但是辅料的研发却不足。药品的辅料大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一成分，这意味着很难使用简单的含量指标检测它。因此，同一名称辅料，如果由不同企业生产，产品差别可能很大。有一些辅料品种，如出现一种或几种特定杂质，其在使用环境下就会产生不确定的药理作用，继而导致药效的差别。

在2012年曝光的“毒胶囊”事件便是由于个别无良企业将工业明胶卖给浙江新昌县药用胶囊生产企业，并最终流向制药企业，导致了9000万粒铬超标毒胶囊流入市场。诚然，这只是药品辅料质量问题的极端个案，但个别仿制药生产企业，对辅料的运用把关不严，使用与原研药不同的辅料，或为节约成本，在药品审批环节，向监管部门申报质量较高的辅料厂商，当进入实际生产环节时，更换为廉价、质量次等辅料的做法的确会造成其生产的药品药效的不足。

与仿制药生产企业相比，原研药企业对其产品具有丰富的制药经验。该专家说：“为保证产品在专利保护期过后仍然具备一定的市场竞争力，这些原研药生产企业并不会将其中的生产经验和诀窍写到专利中去。以抗菌药为例，药品在制备时发酵环节所用的发酵菌的品种特征、发酵时催化剂的用量、发酵的温度以及PH值等许多关键技术，都掌握在原研药企业手中。如果掌握不好这些问题，就会导致仿制药品的杂质以及药效出现问题。”

在我国，一家制药企业手中少则拥有十几种药品，多则拥有上百个品种，这与国外药企手中仅有几个药品品种在数量上形成了鲜明的对比。大量的药品品种导致了制药企业的专业化程度的降低，进而也会影响仿制药的质量。试问仿制一种药品和仿制100种药品，两者之中哪个专业化程度会更高？“以前我国制药企业大多都有这样的想法，就是占领市场。即便不生产，也要拿到某种药品的生产许可，而国外知名的制药企业只生产几个品种的药品，其专业化程度可想而知。虽然诸如辉瑞、默沙东等知名制药企业近年来也在全世界范围内不断扩大自身的生产规模。但他们并不因为企业规模的扩大而肆意扩充药品品种。”该专家如此说道。

2007年《药品注册管理办法》的修订，在一定程度上规范了仿制药的审批程序。但其中允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制的规定，一直受到质疑。“这就是仿制药生物利用度的问题，按照有关规定，A厂生产的仿制药相较于原研药允许存在正负20%的误差，如果A厂的产品存在允许的20%误差，之后B药厂再将A药厂的产品作为参照物，就容易造成20%误差的积累，如此C厂再按照B厂，按照这个套路仿制，如果每家药厂的误差都是负值，会产生生物利用度越仿越低的问题。”该专家说。

在我国，如何评价仿制药的药效，一直也是业内争论的焦点，以前，我国仿制药仅是通过体外溶出度判断该药与原研药在药效方面是否一致。即通过模拟人体胃肠环境，测试仿制药品在该环境中各有效成分的溶出曲线。与国外严格的将“生物等效性试验”作为评价仿制药药效的必要指标相比，我国《仿制药品审批办法》虽也规定，申报药企需在第三方临床研究机构进行生物等效性试验。但在很长的一段时间，该规定的执行力度一直不高。对于这样的情况，该专家表示：“相较于体外溶出度试验，生物等效性试验的资金投入大，实验的时间受到药物半衰期的影响，此外，实验还需要志愿者的配合，诸多因素使得生物等效性试验更加复杂。技术和志愿者的问题虽然容易解决，但当时，我国药品检验所碍于制度所无法进行对人的实验，生物等效性实验只能由医院进行，由于受到制度等一系列因素的影响，生物等效性试验在早期很长一段时间内执行得不理想。”

正是由于以上种种因素，逐渐导致我国仿制药在一部分市民和医生眼中成为了“安全的无效药”，但在该专家看来，一些医生还是在用“老眼光”看待我国所有的仿制药的问题。因为上述原因，便将我国的仿制药“一棍子打死”，也显然有失偏颇。

现阶段我国仿制药生产水平并不低

“不得不承认，现阶段我国仿制药的生产水平在一些环节依然与国外还存在差距，但差距一直在缩小，而且缩小的速率很快。总体来看，我国仿制药的生产水平并不低，其中一些仿制药，已有很高水平，甚至有一批仿制药中的新贵，ME-TOO药也早已进入临床试验阶段。”该专家说道。

“近年来，我国的制药产业得到了飞速的发展，无论是技术还是设备都与20年前、甚至5年前大不相同，我国仿制的万古霉素甚至超过了《美国药典》的标准。”该专家进一步说道：“近年来，我国药品检测手段的进步也很大，像一些大分子的蛋白质药物，现在不仅会测定它的肽谱，还会测定它的序列，构成这种蛋白质药物的第一个氨基酸是什么，最后一个氨基酸是什么，都能测定出来。这些检测技术一点都不比国外的差。至于生物相似性试验也早已开始做了。”

“对于辅料而言，以前辅料价格昂贵，碍于经济条件，使得我国大部分仿制药生产企业很难使用与原研药相同的辅料，但这些辅料的价格对于今天的一些大型药品生产企业而言，想买已是很容易的事情。”

我国对于仿制药的标准要求自2007年以后，一直呈现逐年增高的态势。而在今年国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之中已将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。而不久前国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告更是表明了国家整顿仿制药生产企业的决心。对此，该专家说：“‘十二五’以来，我国的制药水平一直在不断攀升，仿制药质量与以前相比有了明显提升，可以这样说，2007年以后我国批准上市的仿制药疗效没有什么问题。”