刘 娟 杨 立 张 洪

(1 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院,南京,210029; 2 南京鼓楼医院干部病房,南京,210008;3南京鼓楼医院干部病房,南京,210008)



中医药治疗阿尔兹海默病的研究进展

刘 娟1杨 立2张 洪3

(1 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院,南京,210029; 2 南京鼓楼医院干部病房,南京,210008;3南京鼓楼医院干部病房,南京,210008)

阿尔兹海默病作为老年人群多发病、慢性病、疑难病,给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担。随着世界人口老龄化的发展,阿尔兹海默病的发病率逐渐升高。中医药复方、单药、针灸等方法对其有一定的治疗作用,本文就近年来相关临床、实验研究进行综述。

中医;中药;阿尔兹海默病

阿尔兹海默病(Alzhimer’s Disease,AD),是一种弥散性中枢神经退化性疾病,临床主要表现为进行性认知功能障碍及记忆力减退,是痴呆最常见的一种类型,约占所有痴呆的50%～60%,属中医“老年呆病”范畴,其症状散见于“痴呆”“癫狂”“善忘”等病症。中医对其病因病机主要归纳为肾亏髓虚、五脏不足为本,血瘀痰阻为标[1]。另有从肝[2]、从胆[3]、从脾[4]、从心论治,亦有从经络角度入手进行分析、应用[5]。中医药对AD的治疗,即是围绕病因病机,采取复方、单药、针灸等多种方法进行临床诊治及实验研究。

1 中药复方在AD治疗中的研究

1.1 补肾类复方

1.1.1 补肾填精类复方 肾精亏虚是AD发生发展的根本。随增龄而发生的肾精亏损,肾气不足,脑髓不充贯穿于AD的始终。安红梅等以双侧海马CA1区注射Aβ1-40制备AD大鼠模型,予补肾填精方(主药为熟地黄、龟甲胶等,浓缩剂)灌胃给药,3周后,水迷宫测大鼠学习记忆能力改善,电镜观察大鼠海马CA1区神经元结构改善、突触丧失减少。该研究认为,补肾填精方能够补肾填精,生髓,充于脑,脑髓充实,保护海马CA1区神经元、突触结构从而促进脑功能。常富业等将73例AD患者分为治疗组、对照组,治疗组予精致醒脑散(主药为淫羊藿、何首乌、黄芪、桂枝等,水煎服),对照组予安理申口服,每4周测MMSE、CDR、ADL量表,结果示治疗组各量表评分均有好转。

1.1.2 补肾祛痰化瘀类复方 肾亏髓虚、血瘀痰阻是AD的主要病理基础,补肾祛痰化瘀即是治疗本病的重要大法。陈民等采用鹅膏蕈氨酸+Aβ1-42等量复合注射液法复制AD大鼠模型,予补元聪脑汤(主药为黄芪、何首乌、益智仁、石菖蒲等,制成浓缩剂)治疗,4周后,Morris水迷宫法测治疗组AD大鼠学习记忆能力显著改善,免疫组化法测定治疗组受损海马区神经元Bcl-2蛋白表达增强,Bax蛋白表达被抑制。中药名方地黄饮子亦有补肾化痰开窍之功效,系统的临床及实验研究表明此方具有提高学习记忆能力、提高胆碱能系统活性、减轻炎性反应损伤、抑制细胞凋亡、改善脑组织能量代谢等作用[6-7]。

1.1.3 补肾健脾类复方 AD的病机特点是本虚标实,本虚主要是指肾亏髓虚,而肾为先天之本,脾为后天之本,且老年人的生理特点也常是脾肾两虚，因此，补肾健脾法亦是治疗本病的常用治法。张洪等[8]用鹅膏蕈氨酸毁损大鼠脑Meynert基底核制备AD模型,予补肾健脾方(主药为薏苡仁、淫羊藿,制成不含赋形剂的浸膏)治疗后可改善AD大鼠的学习记忆能力,并调节血清胰岛素水平及脑组织GSK-3β的表达。庞声航等对60例脾肾两虚型AD患者进行临床治疗观察,其中以益气聪明汤(主药为红参、黄芪、熟地黄、鹿茸、田七,水煎服)等治疗本病30例,MMSE、ADAS-Cog、ADL量表均较对照组有显著优势。

1.2 化痰开窍类复方 陈士铎在《辨证论》中提到“治呆无奇法,治痰即治呆”,认为痰浊阻窍为痴呆的一个重要证型,强调温脾化痰开窍是本病治本之法。陈炜等[9]选择80例辨证为痰浊阻窍的AD患者,观察组给予温脾通络开窍方(主药为黄芪、益智仁、三七、石菖蒲等,水煎服),对照组给予盐酸多奈哌齐片,治疗8周后,MMSE评分、血浆Hcy浓度均明显优于对照组,疗效确切。涤痰汤作为化痰开窍的名方,其对AD的作用的现代研究多见报道。涤痰汤可通过提高脑组织中Ach和ChAT的表达,降低AchE的活性,从而发挥对中枢胆碱能系统的保护作用[10]。亦有研究表明,涤痰汤可能通过下调模型大鼠海马PS-1,PS-2水平,降低海马Aβ1-42含量[11],同时增加大鼠海马NGF、BDNF蛋白表达,保护中枢神经系统[12]。

1.3 泻火解毒类复方 人体脏腑功能失调,气血津液运行失常,体内的痰浊淤血等不能及时排出,郁蒸腐化,化热成毒,浊毒内生,损伤脑络,导致脑窍雍塞、神机失用而发为痴呆。黄连解毒汤作为泻火解毒的基础方,近年来其加减方在AD治疗中的作用多有报道。陈国华等[13]对210例AD且辨证属心肝火旺患者进行临床观察,其中治疗组108例予黄连解毒汤口服,对照组102例口服脑复康片,3个月后治疗组智力及生活能力较治疗前明显改善,并测定抗自由基效应有显著改善。体外实验证实,黄连解毒汤有抗氧化和抑制乙酰胆碱酶活性的作用[14]。动物实验证实,黄连解毒汤有保护神经系统[15]、抑制tau蛋白过度磷酸化[16]的作用。

1.4 疏肝理气类复方 禤璇等[17]通过Aβ1-40结合束缚法建立肝郁证AD大鼠模型,用柴胡疏肝散干预后,显著改善模型动物的抑郁状态与记忆和学习能力,证实疏肝解郁法在治疗AD肝郁证型中的有效性。李高申等[18]用疏肝理气方逍遥散干预AD大鼠模型,结果表明,逍遥散通过上调PP-2A基因表达和下调CKD-5、GSK-3β基因表达,对凝聚态Aβ1-42诱导的海马Tau蛋白过度磷酸化有一定抑制作用,对大鼠AD模型记忆能力的改善起到了一定影响。

2 中药单体及提取物在AD治疗中的研究

辨证论治是中医治疗的精髓,中药复方体现了整体治疗的优势。但中药单体及其提取物,在结构稳定性、作用机制明确、便于推广等方面亦有其不可替代的优势。目前,针对AD的中药研究已深入到细胞、蛋白质和基因水平。

林森等[19]通过检索《中华医典》中相关文献,选出449首与AD相关的处方,统计分析得出,所有方剂中使用频率最高的是人参,其次是远志、甘草、当归、茯神,高频药物多有补益及安神之效。邓家刚等[20]通过收集整理AD疗效确切的复方100首,总结出治疗AD的中药主要集中在开窍药、安神药、补阳药、补阴药、补血药、活血药、化痰药,认为石菖蒲、何首乌、远志、熟地黄、丹参、川芎、黄芪、茯苓、枸杞子、当归、益智仁、人参、水蛭等为治疗AD重要首选药物。

人参作为传统的滋补中药,很早以前就被认为具有延缓衰老的作用。人参含有多种化学成分,而增强学习和记忆能力的主要有效成分是人参皂苷。其中人参皂苷Rb1和Rg1作为小分子药材,在功效和结构上能够增加神经的可塑性,可以增进普通成年小鼠和脑缺血沙鼠海马齿状回神经祖细胞的增值和分化,从而改善学习和记忆能力,对AD和其他神经退行性疾病的治疗有重要意义[21]。方欣等[22]对AD大鼠腹腔注射人参皂苷Rb1 4周,发现人参皂苷Rb1可明显改善模型动物顶叶皮质神经元β-分泌酶及PS-1的异常表达,对神经元具有明显保护和营养作用。李国栋等[23]通过细胞实验证实人参皂苷Rb1有一定的神经保护作用,其机制可能为直接促进神经细胞活性或通过调节Tau蛋白上游作用因子的活性。

远志始载于《神农本草经》,有益智安神、消痰驱肿之功效,可针对AD发病多因性的特点通过不同途径纠正AD症状。目前研究表明,远志中的主要成分远志皂苷可改善学习记忆能力[24]、保护神经元[25]、促进轴突生长[26]、降低胆碱酶活性[27]、调节神经递质含量[28]、提高机体抗氧化能力[29]、抑制tau蛋白部分位点上的过度磷酸化[30]。

当归主要功效为补血活血、润肠止咳,为医家常用,素有“十药九归”之称。近年来其对神经系统的保护作用日益受到人们重视。李雪燕等[31]用D-半乳糖和亚硝酸钠制备AD小鼠,当归多糖干预后,小鼠脑组织Ca2+浓度降低,Ca2+-ATPase、Ca2+Mg2+-ATPase活性升高、AchE活性降低,认为当归多糖可能是通过逆转小鼠脑组织钙超载和减轻胆碱能神经系统的损害以改善AD。刘丽花等[32]通过当归多糖灌注衰老小鼠模型，检测小鼠血浆、脑组织的抗氧化活性增强,证实当归多糖对脑组织有抗氧化作用。

另外,其他中药治疗AD的研究也有报道。灵芝多糖肽可使持续光照导致的阿尔茨海默病大鼠海马Aβ水平降低,抑制tau蛋白过度磷酸化,减轻超微结构的损伤,提高大鼠空间记忆能力[33]。绞股蓝皂苷可明显提高AD模型小鼠的学习记忆能力,改善海马胆碱能系统功能[34]。熟地黄可通过中枢抑制作用[35]、抗衰老抗氧化[36]、抗焦虑[37]、益智[38]等途径改善AD。

3 针灸在AD治疗中的研究

针灸治疗AD，临床报道以体针和电针多见,其次为头针和穴位注射,拔罐和点穴等亦有报道。陈锦锋等[39]统计AD的针灸治疗以从督脉论治最为常见,其中百会、大椎等常被选作主穴。王康锋等[40]对72例AD患者随机分组,治疗组采取电针百会、大椎治疗,对照组予口服盐酸多奈哌齐,以MMSE、MBI评分为指标,12周后,治疗组总有效率83.33%,明显高于对照组75.00%的有效率。蔡涛等[41]针刺治疗AD,主穴取四神聪、百会、神庭穴,配穴取双侧神门、内关、合谷、三阴交、足三里、太冲穴,针刺4周后AD患者Hcy、Aβ水平较针刺前显著下降(P<0.01),认为降低Hcy、Aβ水平可能是针刺治疗AD的作用靶点之一。朱昱悦[42]采用头皮针加四肢穴位温针灸治疗40位AD患者,对照组40例患者口服脑复康片,3个月后治疗组总有效率为95.0%,对照组为75.0%,2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

4 小结

AD是老年慢性疑难病,中医药治疗可显著延缓病程、改善症状,且安全可靠。复方、单药、针灸及其他疗法各有其优势。临床治疗上,我们要辨证施治,既考虑AD肾虚髓亏、血瘀痰阻之共性,又兼顾患者个人五脏虚实侧重各有不同,实现中医个体化治疗,最大限度优化治疗方案。实验研究方面,目前仍存在样本量不足、设计不严密、辨证及疗效判定不统一等缺点。因此在今后的研究中,进一步验证推广有关AD的辨证、诊断、疗效判定标准,运用多种现代医学方法进行试验研究和基础研究,在中西医结合的基础上,进一步推进中医药对AD的辨证,提高临床疗效。

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(2016-01-22收稿 责任编辑：王明)

Progress of Chinese Medicine in Treatment of Alzheimer’s disease

Liu Juan1，Yang Li2，Zhang Hong3

(1NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicineIntegratedChineseMedicineandWesternMedicineClinicalMedicineCollegeofNanjingDrumTowerHospital,Nanjing, 210029; 2CadresWardsofNanjingDrumTowerHospital,Nanjing, 210008;3CadresWardsofNanjingDrumTowerHospital,Nanjing, 210008)

Alzheimer disease, as a disease with multiple incidence, chronic occurrence and difficulty in treatment, has brought heavy economic and mental burden to society and family. With the development of the world’s population aging, the incidence of Alzheimer’s disease is increasing gradually. Chinese medicine compound, single medicine, acupuncture and other methods have a certain therapeutic effect on it. This paper reviewed the relevant clinical and experimental researches in recent years.

Chinese medicine; Chinese herbal medicine; AD

南京市中医药管理局项目(编号:LA323)

刘娟(1989.11—),女,硕士研究生,研究方向:中医内分泌,E-mail:18351893695@163.com

张洪(1955.08—),女,硕士,硕士生导师,主任医师,研究方向:老年内分泌及代谢,E-mail:zhanghonghanbing@163.com

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.048