苗　苗　卜小宁

(首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，北京 100020)



· 呼吸疾病基础与临床 ·

慢性阻塞性肺疾病患者血浆脑钠肽增高的机制

苗苗卜小宁*

(首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病是一种炎性反应性疾病，这种炎性反应可累及心血管系统，导致慢性阻塞性肺疾病患者心血管疾病的发生率增加,心脏标志物脑钠肽及其前体与慢性阻塞性肺疾病的相关研究成为热点。本文就慢性阻塞性肺疾病患者血浆脑钠肽增高的机制予以综述。

慢性阻塞性肺疾病；脑钠肽；肺过度充气；炎性反应

慢性阻塞性肺疾病(以下简称慢阻肺)是一种常见病、多发病，预计到2020年将成为导致人类死亡的第3大病因[1]，给人类造成沉重的经济负担和社会负担。慢阻肺是一种以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，是气道和肺组织对毒性气体和有害颗粒的慢性异常炎性反应。

慢阻肺是一种炎性疾病，这种炎性反应常累及心血管系统，导致慢阻肺患者心血管疾病的发生率增加[2]。近年来，心脏标志物脑钠肽(brain type natriuretic peptide，BNP)及氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain type natriuretic peptide，NT-proBNP)与慢阻肺的相关研究成为热点。Lee等[3]通过对18名慢阻肺急性加重期患者进行随访发现，血浆NT-proBNP水平与左右心功能不全相关。但是，部分研究[4-5]显示未合并心力衰竭、心律失常等心血管疾病的慢阻肺患者血浆BNP/NT-proBNP亦可上升，但具体机制不清。本文就慢阻肺患者血浆BNP升高的可能机制作一综述。

1　BNP的合成、生理作用及清除途径

脑钠肽主要由左右心室肌分泌，因其最初从猪脑中提取而得名为“脑钠肽”。在心脏负荷增加或是心室壁受牵拉时，受刺激的心室肌开始产生脑钠肽原前体，随后脑钠肽原前体被切除部分片段形成脑钠肽原，其在酶的作用下裂解成有生物活性的BNP和无生物活性的NT-proBNP。释放出的BNP有改善心肌舒张，以及在心室容量快速增加时起重要的调节作用。这种调节作用包括扩张血管、减少水钠潴留及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。脑钠肽的清除主要是通过C-型脑钠肽受体介导的胞饮作用通过溶酶体降解，另外是通过含锌的中性内肽酶打开脑钠肽的环状结构来降解。同时，有部分脑钠肽通过肾脏清除[6]。

2　BNP生成增多

2.1左心功能障碍

慢阻肺包括肺内表现和多种肺外合并症，其中心血管疾病是重要合并症之一[7]，与慢阻肺患者的病死率相关，目前公认的发病机制为全身炎性反应学说，这种炎性反应可导致血管内皮损伤和凝血功能的紊乱[2]，加之慢阻肺所引起的低氧血症和氧化应激反应，协同促进心血管疾病的发生。另外，流行病学调查[8]显示心血管疾病与慢阻肺存在共同的危险因素：吸烟。因此，慢阻肺患者合并心血管疾病较常见。通常在肺功能正常的人群中心血管疾病发病率为4%，而在慢阻肺人群中发病率为13%，重度和极重度慢阻肺患者心血管疾病危险性是其他人群的2倍以上，高血压发病率是其他人群的1.6倍。多项研究[9-11]均显示左心功能不全在慢阻肺患者中常见。Hoiseth等[12]为研究BNP对慢阻肺急性加重期患者远期病死率的预测价值，对99名慢阻肺患者进行为期23个月的前瞻性队列研究，发现在观察期间共有217次急性加重入院事件，在这些急性加重期住院的患者中每4～5个患者中就有1个存在左心功能不全，可见左心功能不全是导致慢阻肺急性加重期患者血浆BNP增高的一个因素。另外，慢阻肺患者长期缺氧，代偿性红细胞增多，导致血容量增多[13]，心脏容量负荷增加也是引起BNP合成和分泌增多的一个原因。因此，左心功能障碍是导致慢阻肺患者血浆BNP浓度升高的一个主要原因。

2.2肺动脉高压与右心功能障碍

肺动脉高压是慢阻肺的重要合并症。慢阻肺患者合并肺动脉高压的患病情况目前尚无准确的大样本统计数据，但估计总的患病率较高[14-15]。Chaouat等[16]研究显示慢阻肺患者肺动脉高压的发生率为5%～40%。低氧性肺血管收缩、肺血管内皮功能紊乱、凝血功能异常、炎性反应、肺血管床的破坏等因素参与肺血管重塑，导致肺动脉高压的形成，并最终发展为慢性肺源性心脏病、右心功能不全，或全心功能不全。研究[3，17]显示肺动脉高压及右心功能障碍与血浆BNP升高存在相关性。慢阻肺急性加重期患者，即使无肺动脉高压性心脏病的临床或影像学证据，仍可观察到血浆BNP浓度升高，考虑可能与急性加重期肺动脉压力增高有关[18]。另外，Gemici等[19]在探讨运动对右心功能正常的慢阻肺患者血浆BNP的影响时，分别测定17名慢阻肺患者在运动前、运动中和运动后的血浆BNP浓度[(21.3±16) pg/mL、(37.9±31) pg/mL、(22±17) pg/mL]，结果显示运动中与运动后的血浆BNP差异存在统计学意义(P<0.05)，而正常对照组无上述现象，考虑可能与运动引起的肺动脉压力升高，导致暂时性右心功能障碍，引起BNP产生增加。肺动脉高压的患者即使无右心功能障碍，亦可因右心后负荷增加，出现心室肥厚，导致右心室BNP分泌增加。Inoue等[4]通过对无肺动脉高压的稳定期慢阻肺患者的随访研究证实血浆BNP升高对于潜在肺动脉高压有一定的预测价值。另外，肺动脉高压继发的左室负荷增加和室间隔移位等导致的左室功能障碍也可导致心室BNP分泌增加。总之，肺动脉压力过度负荷导致的肺动脉高压和右室功能障碍是引起BNP升高的重要因素。

2.3肺过度充气

Nishimura等[20]通过对61名慢阻肺急性加重期患者及190名稳定期患者的随访研究发现急性加重期患者血浆BNP浓度较稳定期患者显著升高，并且随着肺部症状的缓解，患者血浆BNP可逐渐下降，恢复到加重期前的浓度(加重期前为19.4 pg/mL，加重期为72.7 pg/mL，稳定期为14.6 pg/mL，P<0.05)。虽然此研究入选的慢阻肺患者未除外合并心力衰竭的患者，但因现实世界中心力衰竭的患者主要就诊于心内科，该研究入选患者中心力衰竭患者所占比例不高，存在收缩性心力衰竭的患者占5.6%，舒张性心力衰竭的患者占7.4%，因此该研究认为慢阻肺急性加重期患者血浆BNP增高除受到心功能的影响外，可能还受到其他因素的影响。同时，Van Gestel等[21]关于左心功能正常的慢阻肺患者血浆BNP的研究显示在存在严重肺动脉高压、右心功能不全、动脉血氧饱和度下降可能性不大的轻度慢阻肺患者中，仍然可观察到血浆BNP升高，也证实慢阻肺患者血浆BNP可能受到其他机制的影响。

慢阻肺患者因肺实质结构的破坏及呼气流速的受限，自主静息呼气时间的不足，发生肺排空延迟，导致呼气末容积增加，逐渐形成肺过度充气。为探讨慢阻肺患者肺过度充气对心脏容积及心功能的影响，Watz等[22]对138名慢阻肺患者进行研究，发现在这些慢阻肺患者中，心腔容积与患者的GOLD(global initiative for chronic obstructive lung disease)分级呈正相关，肺过度充气深吸气量(inspiratory capacity，IC)与肺总量(total lung capacity，TLC)的比值(≤0.25)的患者左室舒张末期容积下降，右室功能受损。同时，另外一些研究也证实肺过度充气和肺气肿可对患者的心功能产生不利影响[23-24]。为进一步明确心功能受损的原因，Watz等[22]对患者行心脏超声检查，发现这些患者的心室等容舒张期时间并无明显改变，因此考虑左室功能受损可能与肺过度充气导致胸腔内压增高，回心血量减少有关。但另一些研究[20,23]则认为除受回心血量的影响外，肺过度充气可对心脏产生机械束缚，导致室壁张力增加，从而导致BNP 分泌增加。慢阻肺急性加重期患者气流受限加重，肺过度充气加重，可能是慢阻肺急性加重期患者血浆BNP进一步增加的原因。综上，对于肺过度充气的患者，胸腔内血流减少导致的回心血量减少和通过心肺相互作用诱导的室壁牵张，可能是导致心室BNP分泌增加的诱因。

2.4炎性反应

Chua等[25]和Nikolaou等[26]在研究脓毒症和感染性休克患者血浆BNP时发现这些患者血浆BNP升高，且部分研究发现，通过心脏超声检查证实的无心功能不全的患者血浆BNP亦可升高[27-28]，提示在某些情况下血浆BNP浓度与心功能无相关性[6]。目前已有体外实验[29-31]证实BNP的合成和降解与脓毒症时相关的内毒素和炎性细胞因子相关。Solus等[29]和George等[30]在对类风湿关节炎患者的研究中亦发现血浆BNP升高与炎性反应呈正相关，推测炎性反应因子可能会对BNP表达基因产生影响。进一步研究显示细胞因子[31]，如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β可通过影响BNP基因的转录和翻译而影响心室BNP的分泌。

慢阻肺患者除肺部症状外，还存在肺外表现，可累及全身多个系统，其发病机制之一可能为全身炎性反应。急性加重期在病原微生物、空气污染等诱发因素下，患者气道炎性反应加剧，同时肺部炎性反应的外溢，又加剧全身炎性反应。综上，慢阻肺患者血浆BNP的增高，可能与全身炎性反应有关。Chang等[32]亦在观察急性加重期血浆NT-proBNP和肌钙蛋白T在预测病死率方面的价值时发现血浆BNP与急性时相反应蛋白即C反应蛋白(C reactive protein，CRP)存在一定的相关性(r=0.160，P=0.010)，虽然这种相关性不大，考虑可能与慢阻肺本身炎性反应的强度或是CRP检测炎性反应的敏感性有关。总之，持续性炎性反应的存在及慢阻肺急性加重期炎性反应的加重可能是血浆BNP升高的一个影响因素。

3　BNP清除减少

BNP的清除主要通过C-型脑钠肽受体介导的胞饮作用，进而通过溶酶体降解，另外是通过中性内肽酶分解脑钠肽的环状结构来降解。中性内肽酶可分布在肾脏、肺部、中枢神经系统等部位[6]，而肺心病患者肺毛细血管网严重破坏，可能导致机体对BNP的降解清除能力下降。肾脏是BNP的清除途径之一，低氧血症使肾脏血管收缩，肾小球滤过率减少，BNP清除减少。

Maries等[33]研究发现，与非肥胖者相比，肥胖者BNP浓度较低。在有或无心力衰患者中均观察到体质量指数(body mass index，BMI)与BNP之间的反比关系。另外有研究[34]认为脂肪组织可导致体内脂肪细胞上的BNP清除受体增加，进而使机体对BNP的清除能力增加。但是对于不通过BNP清除受体进行清除的NT-proBNP，仍观察到其在肥胖患者体内降低[35]。van Kimmenade等[36]对22名进行减肥手术的患者进行研究，发现这些患者术后BNP和NT-proBNP均升高，因此考虑BNP和NT-proBNP浓度可能是因为脂肪组织可对其合成和分泌产生影响。而慢阻肺患者因能量摄入与消耗失衡，存在营养不良的比例较高。

综上所述，慢阻肺患者血浆BNP浓度较正常人升高，并且急性加重可导致血浆BNP浓度进一步升高，但具体机制目前尚不明确。除受心功能不全、肺动脉高压的影响外，还可能与肺过度充气及炎性反应导致的BNP分泌增加，肥胖导致的BNP合成减少，以及肺循环受累、肾功能下降导致的BNP清除障碍有关[37-39]。总之，慢阻肺患者血浆BNP浓度升高的机制复杂，可能有多种因素参与BNP的分泌和清除，从而影响血浆BNP浓度，但确切机制尚有待于进一步的研究。

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编辑慕萌

， E-mail：13641000837@163.com

Mechanism of the increased level of plasma brain type natriuretic peptide in chronic obstructive pulmonary disease

Miao miao, Bu Xiaoning*

(DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory disease which can affect the cardiovascular system resulting in an increased incidence of cardiovascular disease in COPD. The relationship between the cardiac markers such as brain type natriuretic peptide (BNP) and its precursor and COPD becomes a hot topic. This article reviews the mechanism of the increased level of plasma BNP in patients with COPD.

chronic obstructive pulmonary disease; brain type natriuretic peptide; hyperinflation; inflammation

北京市新星计划(2008B27)。This study was supported by Beijing Rising Star Project(2008B27).

时间：2016-10-1611∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1100.050.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.005]

R 563

2016-06-30)