刘伟，王立生，吴曙霞



全球干细胞研究发展趋势与格局分析

刘伟，王立生，吴曙霞

作者单位：100850 北京，军事医学科学院卫生勤务与医学情报研究所（刘伟、吴曙霞）；100850 北京，军事医学科学院辐射与放射医学研究所（王立生）

在各国政府的推动下，再生医学研究在近年获得巨大发展，干细胞（stem cells）作为再生医学最具活力的研究领域得到非常快的发展。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，可以作为肿瘤、移植和心血管疾病及其他人类疾病资源的研究或治疗，干细胞在生命科学、新药试验和疾病研究这三大领域中具有巨大研究和应用价值，现已广泛应用于医药再生细胞替代治疗和药物筛选等领域[1]，成为世界关注和研究的焦点。

早在 20 世纪 60 年代，科学家们就开始对干细胞进行研究。英国科学家 Evans、Kaufman 和美国科学家 Martin等在 1981 年培养出鼠胚胎干细胞株；美国科学家 Thomson 1998 年培养出世界上第一个人类胚胎干细胞株；日本京都大学山中伸弥小组于 2006 年首次向小鼠皮肤成纤维细胞中稳定转染了 4 种基因，成功重编程产生了类似胚胎干细胞的诱导性多能干细胞（iPS 细胞）[2]，并在世界著名学术杂志 Cell 上首次报道。山中伸弥实验室[3]与美国威斯康星大学的 Thomson 实验室[4]于 2007 年同时报道了人体细胞成功重编程的 iPS 细胞，从而为干细胞的研究与应用开辟了一个全新的研究领域。

目前，我国在干细胞的基础性研究、移植和脐带血临床应用方面，处于世界上较为领先地位[5-8]。我国正在对脊损伤、脑卒中、大脑损伤和大脑性麻痹等疾病开展试验性干细胞治疗[9-10]，干细胞研究成为中国与世界各国最为接近的研究和产业领域[11]，为了更清楚地了解当今世界干细胞研究热点领域和未来的发展方向，本文基于文献、专利及临床研究等方法，分析了全球干细胞研究的创新发展趋势和格局，以期为相关干细胞研究开发决策提供支持和依据。

1　研究方法与数据来源

本文选择干细胞研究领域中 iPS、胚胎干细胞和成体干细胞三个热点研究领域，以美国科学情报研究所 Web of knowledge 文献数据平台 SCI 核心集为数据来源，于 2015 年 3 月检索干细胞、iPS 细胞、胚胎干细胞以及成体干细胞相关文献，时间范围 2000 – 2014 年，对相关文献进行数据清洗、去噪，并对相关文献进行发表年代、主要研究国家和机构、主要基金资助等方面文献计量分析。在专利方面，以 Soopat 数据库为数据来源，在临床研究方面，以美国临床研究数据库 clinical trials 为数据来源，分析干细胞领域相关专利及临床研究，展示全球干细胞研究主要领域前沿、发展趋势和格局。

2　研究结果

2.1各领域干细胞研究发展趋势

数据分析发现，2000 年以来干细胞各领域中研究发展迅速，iPS 成为干细胞新兴研究领域，在 2006 年后发展迅速，呈快速发展趋势。这主要因为 iPS 细胞研究是一全新的领域，iPS 细胞逆分化的机制研究、技术策略、生物学特性研究突飞猛进。2007 年、2008 年和 2010 年美国 Science杂志都将其评选为年度十大科学突破，成为近几年的热点领域。成体干细胞发文较多，是干细胞发展最为成熟领域。胚胎干细胞研究领域发展逐渐缓慢，在 2010 年之后呈下降趋势（图1）。

2.2美、德、中三国研究实力较强

干细胞一直是各国在生命科学前沿最重视的领域之一，受各国政府政策支持和新的研究领域和方法的推动，干细胞研究领域成为前沿热点。2009 年，奥巴马签署行政命令，宣布解除对用联邦政府资金支持胚胎干细胞研究的限制，2010 年首例人类胚胎干细胞疗法在美国进入临床试验。日本由于在多潜能干细胞领域的突破，也一跃成为该领域的先导。目前，美国、德国、中国、日本成为较为领先的国家，我国文献发表数量整体位于第 3 名（图2）。其中，在 iPS、胚胎干细胞、成体干细胞领域，美国研究都较为迅速，发文量都位居第一。我国在 iPS 和胚胎干细胞领域研究也较为领先，发文量都位于第 3 名。在三个干细胞领域中，英国、加拿大、法国、韩国、意大利、西班牙、澳大利亚、荷兰等国家也较为领先，如表1 所示。

2.3美国、日本研究机构领先

美国大学干细胞研究独占鳌头，主要研究机构有美国哈佛大学、加州大学系统、斯坦福大学、匹兹堡大学、约翰霍普金斯大学、密歇根大学、莱斯大学等，此外日本的京都大学、东京大学，加拿大的多伦多大学以及英国的伦敦大学等在再生医学研究领域的地位亦举足轻重（图3）。

哈佛大学是美国顶尖生物医学研究机构之一，也是美国最大的干细胞研究中心。哈佛大学用核转移技术（即体细胞克隆技术）培育针对不同疾病的胚胎干细胞系。哈佛大学干细胞研究所所长 Douglas A. Melton，目前正在进行治疗糖尿病和神经萎缩病的胚胎干细胞研究。斯坦福大学干细胞与再生医学研究所为全球最大的干细胞中心之一，该研究所发明了直接将实验鼠皮肤细胞转化为神经细胞的方法，在 iPS研究领域处于前沿地位。2006 年京都大学 Yamanaka 等首次报道通过特定的转录因子把小鼠成纤维细胞重新编程为多能干细胞后，日本 iPS 研究获得了惊人的发展。东京大学干细胞生物学和再生医学中心主管中内宏光（Nakauchi Hiromitsu）最近也成功利用人 iPS 细胞培养出血小板。中国科学院在干细胞领域也成绩显著，特别是 iPS 细胞和胚胎干细胞领域，发文量分别位居第 4 位和第 9 位，如表2所示。

图1　各领域干细胞发文情况

图2　全球干细胞研究国家分布（前 10 名）

表1　各干细胞领域国家发文情况（前 10 名）

2.4美国基金资助强度最高

根据资助基金在 SCI 数据库中的文献发表数量，干细胞领域资助最大的机构为美国国立卫生研究院（NIH），占到全球资金资助的一半，中国自然科学基金排名第二，占全球资助量的 18%，其他主要资助机构还包括美国科学基金（NSF）、欧盟（EU）、美国心脏病学会、德国科学基金会、美国国立癌症研究所、日本文部科学省、威康信托基金、加拿大健康研究所，可以显示各国对于干细胞研究的重视程度（图4）。

我国对干细胞技术领域的研究非常重视，《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006 – 2020）》中明确提出，“基于干细胞的人体组织工程技术”将成为未来 15 年中国前沿技术的重点研究领域[12]，包括干细胞临床基础研究，植物细胞全能性与器官发生等方面的研究[13]。

2.5专利申请呈现快速上升趋势

在 Soopat 专利数据库中，检索干细胞国际专利情况，分析发现自 2000 年以来干细胞专利数量迅速激增，2011年度专利数量为 2001 年的 5 倍。2009 年较 2008 年稍有下降，但又迅速上升，可能与多潜能干细胞研究的迅猛发展有关，在 2010 年干细胞专利申请达到峰值，2011 年干细胞专利数量开始下降，与专利申请周期较长有很大关系（图5）。发达国家引领世界干细胞领域的研究前沿，尤其美国的专利数量远远超越其他国家，排名第 1 位，欧洲专利申请数量排名第 2，其次是中国、澳大利亚、韩国和日本等国家（图6）。

图3　全球干细胞排名位前的主要研究机构（前 10 名）

表2　各干细胞领域机构发文排名情况

图4　全球干细胞主要基金资助情况

从统计结果中可以看出，全球干细胞专利主要申请数量排名第一的是美国加州大学，其专利申请量达到 395 件；其次是美国杰龙生物医药公司，其专利申请量达到 362 件，日本的京都大学实力也不能小觑，专利申请量也达到 333 项（表3）。干细胞专利较多的发明人是 Hariri Robert J、Thomson James A、Weiss Samuel 等（表4）。国内浙江大学干细胞专利申请量位居第一，达到 137 项，其次是协和干细胞基因工程有限公司，专利申请量达到 94 项，中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所、第二军医大学等机构干细胞专利申请较为突出（表3），主要发明人为裴雪涛、裴瑞卿、韩俊领、刘拥军等（表4）。

图5　2000 – 2014 年度干细胞专利申请趋势

图6　各国和地区干细胞申请专利情况

表3　国外和我国干细胞专利主要申请人（前 10 名）

表4　国外和我国干细胞专利主要发明人（前 10 名）

2.6大量研究位于临床早期

干细胞临床研究目前主要集中于骨科、皮肤、心血管、癌症、糖尿病、创伤修复、血液病、泌尿系统、牙科、眼科等领域。从地理分布来看，主要位于美国、欧洲、加拿大等国家或地区，我国的临床研究数量也日渐增多（图7）。

全球正在进行的干细胞研究大多处于临床早期，I 期临床试验数为 1465 项，II 期为 2374 项，III 期 514 项，IV 期 121 项。由于干细胞研究处于前沿领域，临床试验终点疗效有多种不可控因素，因此距离大量产品走向临床应用还有一段距离。

图7　全球干细胞主要临床试验分布（来源：www.clinicaltrials.gov）

表5　已经上市的干细胞产品

2.7干细胞产品研发

目前已经上市的干细胞产品为 9 个，均来自成体干细胞（表5）。虽然胚胎干细胞的研究受到 iPS 细胞和直接转分化的冲击，但目前获准进入临床试验的多能干细胞仍然是胚胎干细胞的项目。2009 年 1 月，美国食品药物监督管理局（FDA）批准 Geron 公司开展人胚胎干细胞来源的少突胶质细胞治疗脊髓亚急性损伤的临床试验，这也是第一个进入临床试验阶段的干细胞产品。2010 年 11 月，美国先进细胞技术公司（ACT）获得 FDA 批准，开展利用胚胎干细胞疗法治疗斯特格症的临床试验，这是 FDA 批准实施的第二起源自人类胚胎干细胞的细胞临床试验。2011 年 1 月，FDA 再次批准 ACT 公司开展利用胚胎干细胞治疗老年黄斑变性的临床试验。2011 年 9 月，ACT 公司在欧洲获得批准开展人类胚胎干细胞临床研究，利用人类胚胎干细胞来源视网膜色素上皮细胞就青少年失明展开临床试验。这也是欧洲首次批准人类胚胎干细胞临床研究。

3　结语

通过检索国际 SCI 数据库、专利及临床数据库，数据来源、研究方法较为可靠，能从整体上揭示全球干细胞领域研究格局和态势。对干细胞领域从文献、专利以及临床研究数据进行分析，干细胞研究成果无论从文献、专利乃至临床试验、产品研发呈现持续增长的态势，特别是美国在干细胞研究、临床研究、专利申请、药物研发等方面都位于国际领先地位。未来成体与 iPS 细胞将会保持持续增长的态势，尤其是 iPS 细胞，成为近年干细胞研究的重点领域之一。我国应该抓住发展机遇期，采取措施积极扶持我国干细胞研究和产业化，加强基础研究，提升自主创新能力，加紧进行专利布局，提高国际竞争力，在全球干细胞领域发挥更大的作用和影响力。

参考文献

[1] Zhu WW, Yu Y, Zhou Q. The development and expectation of stem cell research with new pattern. Bull Chin Acad Sci, 2009, 24(3):284-289. (in Chinese)

朱宛宛, 于洋, 周琪. 国际新格局下的干细胞研究发展与展望. 中国科学院院刊, 2009, 24(3):284-289.

[2] Liu FF, Hou ZL. Research progress and application prospect of induced pluripotent stem cells. Chin J Tissue Eng Res, 2014, 18(1): 149-154. (in Chinese)

刘菲菲, 侯宗柳. 诱导性多潜能干细胞的研究进展及应用前景. 中国组织工程研究, 2014, 18(1):149-154.

[3] Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell, 2007, 131(5):861-872.

[4] Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science, 2007, 318(5858): 1917-1920.

[5] Salter B, Cooper M, Dickins A. China and the global stem cell bioeconomy: an emerging political strategy? Regen Med, 2006, 1(5): 671-683.

[6] Qiu J. Injection of hope through China's stem-cell therapies. Lancet Neurol, 2008, 7(2):122-123.

[7] Liao L, Zhao RC. An overview of stem cell-based clinical trials in China. Stem Cells Dev, 2008, 17(4):613-618.

[8] Dai J, Gao S. Stem cell research is coming of age in China. J Genet Genomics, 2010, 37(7):413.

[9] Pan FH, Ding XS, Ding HX, et al. Stem cell transplantation for treatment of cerebral ischemia in rats -- effects of human umbilical cord blood stem cells and human neural stem cells. Neural Regen Res, 2010, 5(7):485-490.

[10] Jiao J. Embryonic and adult neural stem cell research in China. Sci China Life Sci, 2010, 53(3):338-341.

[11] Chen T, Qian WQ. Comparative aualysis of stem cell research and industry development between China and foreign countries. Forum Sci Technol China, 2011, 10(10):150-153, 160. (in Chinese)

陈涛, 钱万强. 国内外干细胞研究和产业发展态势分析. 中国科技论坛, 2011, 10(10):150-153, 160.

[12] Wang M, Lin J, Sun CK, et al. Information analysis of iPSCs and its translational medicine. Basic Clin Med, 2013, 33(12):1554-1559. (in Chinese)

王敏, 林杰, 孙长凯, 等. 诱导性多能干细胞及其转化医学的信息分析. 基础医学与临床, 2013, 33(12):1554-1559.

[13] Zhao YH, Zhou LJ, Zhang X, et al. A study of the trends of stem cell technology innovation based on patent analysis. Prog Mod Biomed, 2014, 14(23):4553-4557. (in Chinese)

赵蕴华, 周立娟, 张旭, 等. 基于专利分析的干细胞技术创新趋势研究. 现代生物医学进展, 2014, 14(23):4553-4557.

·调查与研究·

收稿日期：2015-09-08

通信作者：吴曙霞，Email：celiawoo@126.com

基金项目：国家自然科学专项基金（L1222031）

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.016