卢志刚 综述，王承明审校

(1.荆楚理工学院医学院，湖北荆门 448000；2.湖北省荆门市第一人民医院神经内科 448000)

醒脑静注射液在缺血性脑血管疾病方面的临床应用与实验研究进展*

卢志刚1，2综述，王承明1审校

(1.荆楚理工学院医学院，湖北荆门 448000；2.湖北省荆门市第一人民医院神经内科 448000)

醒脑静；脑缺血；防治

醒脑静注射液是由古验方“安宫牛黄丸”提炼而成，由麝香、冰片、山栀、郁金等组成，具有开窍醒脑、镇惊止痛、清热解毒、安神定志、凉血行气功效。主要用于气血逆乱，脑脉瘀阻所致中风昏迷，口眼斜，肢体偏瘫，外伤头痛呕恶，酒毒攻心，神志昏迷抽搐(如急性脑血管意外、颅脑外伤、中枢神经系统感染、酒精中毒、高热)。现代药理研究发现，醒脑静注射液可迅速通过血-脑屏障，抑制炎症因子、抑制缺血再灌注诱导的脑神经细胞凋亡、降低脑脊液中内源性致热原、减轻脑水肿、清除自由基、改善大脑血氧供应、保护脑细胞、镇静[1]。作者现就近年来醒脑静注射液在临床防治缺血性脑血管疾病方面的应用进行综述。

1 实验研究

1.1 抑制脑缺血再灌注自噬反应 通过磁共振成像检测大脑中动脉栓塞大鼠模型(pMCAO)脑梗死的体积，用免疫印迹法检测大鼠细胞内自噬相关蛋白的表达来研究醒脑静注射液腹腔注射2 mL对急性脑缺血再灌注后缺血的神经保护作用，结果发现，醒脑静组脑梗死体积比例小于对照组，促自噬蛋白Beclin1和自噬相关蛋白LC3的表达量在醒脑静组均下降，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达增加，醒脑静注射液提高损伤脑细胞的存活率的脑保护机制可能协同3-甲基腺嘌呤的抑制自噬作用，拮抗雷帕霉素的促自噬作用，影响Bcl-2/Beclin1之间相互作用的方式抑制大鼠脑缺血再灌注的自噬反应产生的[2-3]。

1.2 减轻炎性反应 采用大鼠线栓法构建脑缺血2 h/再灌注24 h损伤模型，醒脑静注射液(3.33、6.66、10.00 mL/kg) 能减少脑梗死体积，缓解神经功能缺损症状，降低脑组织中一氧化氮合酶(NOS)和过氧化酶(MPO)活性，减少血清白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β水平，其在脑缺血/再灌注损伤中的机制可能与抑制炎性介质释放，减轻炎性反应有关[4]。采用结扎双侧颈总动脉法造成急性脑缺血模型，醒脑静注射液可降低大鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平、减轻脑含水量及脑水肿程度、改善病理损伤[5-6]。王万铁等[7]发现醒脑静注射液也可降低家兔脑缺血再灌注损伤后30、60、120 min血清IL-8，改善脑组织脑超微结构的变化。醒脑静注射液能够减少脑缺血再灌注小鼠血清IL-6和TNF-α水平，起到抑制脑缺血再灌注损伤中炎性反应的作用[8]。

1.3 抗细胞凋亡 采用大鼠可逆性大脑中动脉梗死模型，以原位细胞凋亡染色、透射电镜和红四氮唑染色检测鼠脑组织的细胞凋亡，醒脑静治疗组可减轻脑组织水肿，缩小梗死面积，降低神经细胞凋亡数目，减轻脑组织病理损害，延缓氧自由基的产生，发挥抑制由缺血再灌注诱导的脑神经细胞凋亡，起到一定程度的神经保护作用[9-10]。

1.4 抗氧化作用 刘洋等[11]采用大鼠pMCAO模型，分为模型组、醒脑静组、丁苯酞组，在缺血后6～14 d醒脑静可显著降低缺血侧脑组织中丙二醛(MDA)水平，分别提高横木行走能力评分，提高前肢抓握力，降低神经功能缺损评分，缩短撕除潜伏期，醒脑静对缺血性脑损伤保护机制可能是通过抑制脂质过氧化反应产物MDA水平，从而改善氧化损伤进行的。马斌等[12]采用双肾双夹肾血管高血压大鼠模型1个月后分成假手术组、模型组、醒脑静组，然后制备大鼠pMCAO模型，醒脑静组可提高脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，降低脑组织MDA活性，减轻神经损伤症状，能减轻脑缺血损伤，其神经保护作用机制可能与拮抗氧自由基损伤有关。魏倩等[13]发现醒脑静可明显降低或改善pMCAO大鼠行为障碍、脑梗死率，明显抑制脑组织MDA水平的升高和乳酸脱氢酶(LDH)活性的下降，并呈一定的剂量依赖性起到缺血脑损伤保护作用。

2 临床研究

2.1 减轻免疫炎性反应 贾玉洁等[14]在常规治疗基础上加用醒脑静注射液20 mL治疗老年脑梗死，发现醒脑静注射液组可明显降低美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分，抑制患者血清中TNF-α、高迁移率族蛋白(HMGB1)、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)-1和IL-18的表达，减少继发性脑组织损伤。千玲玲等[15]发现醒脑静注射液20 mL可明显改善急性脑梗死患者中医症候评分和神经功能缺损评分，还能显著降低患者IL-6、IL-8水平，说明醒脑静注射液可通过抑制炎性介质的释放改善脑梗死患者的临床症状。杨波[16]在抗血小板凝聚、神经保护、改善大脑血循环等常规治疗基础上，加用醒脑静注射液20 mL治疗老年急性脑梗死患者15 d，发现醒脑静注射液可明显降低患者NIHSS评分，有效降低患者血清IL-12的水平，改善神经功能障碍。王明乐[17]在西医常规治疗基础上加用醒脑静注射液治疗急性脑梗死100例，发现醒脑静注射液可明显降低神经功能缺损(NIH)评分，减少血清IL-12的表达，其脑保护的作用机制可能是抑制细胞因子IL-12表达，降低微环境。王峰[18]在采用降颅压、抗凝、降纤维化、营养脑细胞、改善脑循环代谢等常规治疗基础上给予醒脑静注射液治疗脑梗死3周，发现醒脑静可显著降低纤维蛋白原、血脂和血液黏度，升高Barthel指数，改善NIH评分，降低血清TNF-α、IL-10的水平，其作用机制可能是通过抑制TNF-α、IL-10介导的炎性反应进行。李莹等[19]发现醒脑静注射液治疗脑梗死急性期7 d，可明显降低NIHSS评分及证候积分，降低白细胞总数(WBC)、中性粒细胞比值(NE%)，抑制TNF-α、血浆内皮素(ET)、IL-6的表达，提示醒脑静注射液对缺血性脑卒中急性期的神经保护作用主要是通过抑制其免疫炎性反应，减轻脑水肿。也有临床研究发现，醒脑静注射液治疗急性脑梗死，可明显改善神经功能缺损程度评分，降低IL-1、IL-6、IL-12的水平，具有明显抗炎，改善脑功能及促进脑梗死临床康复的作用[20-21]。张兰起等[22]采用醒脑静注射液干预治疗急性脑梗死患者14 d后发现血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平降至正常，尤其是大面积梗死亚组较明显，其减轻脑缺血损伤、再灌注损害及脑水肿作用可能与降低MMP-9水平密切相关。

2.2 参与新生血管形成 张晓玲等[23-24]在常规给予抗血小板聚集、他汀类药物治疗基础上加用醒脑静注射液20 mL治疗急性脑梗死患者14 d，可减少脑梗死灶体积，降低NIHSS评分，促进血清血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)表达，参与新生血管形成，起到保护脑缺血后神经细胞作用。

2.3 抗自由基 采用醒脑静注射液治疗急性脑梗死，临床观察发现醒脑静注射液20 mL可显著升高NIHSS评分和日常生活能力缺陷评分(ADL)，降低血清MDA、NO和白三烯水平，提高治疗总有效率，加速患者神经功能缺损症状的恢复，起到减轻急性脑梗死后的自由基反应作用[25-27]。

2.4 其他 苗榕生等[28]采用醒脑静注射液20 mL治疗急性脑梗死2周后，用荧光活化的细胞分析(RACS)测定人血中T细胞亚群CD4、CD8及其比值的变化及细胞黏附分子CD11b、CD54，发现醒脑静注射液可明显抑制CD11b、CD54表达,调节T细胞CD4的表达,增加CD4、CD8的表达,提高CD4/CD8比值，恢复免疫功能。钟楚锋等[29]在常规治疗基础上，采用醒脑静注射液合用脑蛋白水解物治疗急性脑梗死14 d后，观察到可显著性改善患者血管内皮依赖性舒张功能(FMD)，改善患者的神经功能缺损症状。张玲[30]采用醒脑静注射液治疗老年脑梗死患者，通过经颅多普勒超声观察患者的血流动力学变化，发现治疗组双侧大脑中动脉(MCA)的峰流速(VP)及平均流速(VM)升高，双侧MCA流速对称性即差值(DVP，DVM) 降低，明显改善了MCA血流动力学参数，提高NIHSS评分。伊艳清[31]发现醒脑静能改善急性脑梗死患者NIH评分、Barthel指数评分，降低全血黏度、血浆黏度、红细胞压积等血液流变学指标,减少神经功能损伤。李虹[32]在常规治疗基础上加用醒脑静注射液治疗脑卒中，实现靶向神经血管单元保护作用,可明显提高其临床疗效,临床治疗总有效率为93.9%,明显高于对照组的75.8%。

3 小 结

综上所述，醒脑静对急性缺血性脑血管疾病多个病理环节进行一定程度的干预影响，充分发挥了中医药多靶点、多组分、多途径的整合调节的特点和优势，醒脑静为复方制剂，主要成分为麝香，为醒神回苏要药，冰片和郁金可辅助麝香开窍醒脑。其主要化学成分可能为麝香酮及樟脑，治疗缺血性脑血管病的作用机制可能是通过抑制脑缺血再灌注自噬反应、减轻炎性反应、抗细胞凋亡、抗氧化、参与新生血管形成、调节T细胞CD4/CD8的表达，降低血液黏度等环节进行，从而提高对缺血性脑血管疾病的治疗效果。但目前的研究仍存在一些不足，如该药具体使用时机缺乏统一标准；临床研究虽很广泛应用但标准不一致，无大量的样本资料及循证医学的证据；药代动力学的研究不够深入等。因此，今后的研究方面应进行分子水平靶点和整体效应的有机结合，有利于从更深层次上揭示醒脑静对急性缺血性脑血管病干预作用的内在机制，提高疗效与安全性；将实验研究与临床研究结合，对其进行规范化的深入研究，临床应用醒脑静注射液治疗急性脑梗死可能成为未来的一种趋势。

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湖北省教育厅科学技术研究项目(Q20144303)；2014荆门市科技计划重点项目(2014032)；荆楚理工学院校级科研基金项目(ZR201404)。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.039

卢志刚(1975-)，副教授，博士，主要从事神经内科疾病的中西医结合基础与临床研究。

R277.7

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1671-8348(2016)10-1404-04

2015-12-08

2016-01-01)