周景刚， 李小安，周 艳，方 丽

成都医学院第一附属医院 消化内科(成都 610500)；消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 610500)

·综 述·

肠道黏膜屏障与急性重症胰腺炎*

周景刚， 李小安，周 艳，方 丽△

成都医学院第一附属医院 消化内科(成都 610500)；消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 610500)

肠道黏膜屏障； 肠道菌群； 急性重症胰腺炎

急性胰腺炎是急性腹痛中较为常见的疾病，随着国民物质生活水平提高，其发病率有上升趋势。急性胰腺炎根据其严重程度分轻度、中度及重症3类，目前对于急性胰腺炎的治疗亦趋于成熟；急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者在整个病程中表现出两个死亡高峰期，其中，第二死亡高峰期被认为与肠道黏膜屏障受损、肠道菌群失调易位有关。肠道菌群被认为是人体的第二大基因组，是肠道黏膜屏障的重要组成部分，参与后者功能的建立与完善，近年已成为研究热点。随着研究的深入，在代谢性、心血管等疾病中也发现肠道菌群的改变，但目前对于这类慢性疾病发生肠道菌群改变的始动因素及前后关系仍不明确。SAP作为一种急腹症，起病急，肠道菌群的改变多认为发生在起病后的一段时间内，并伴随有肠道黏膜屏障功能改变。本文就目前肠道菌群与SAP之间可能的联系进行综述。

1 肠道黏膜屏障结构

人体消化系统是一个复杂、多功能、各部位相互协作的完整系统，且各自拥有独立功能，如营养物质的消化吸收、肠液的分泌、胃肠道病原微生物的清除及维持共生菌群的动态平衡等；保证上述功能正常有序进行的前提之一是肠道屏障的完整性。目前，国外学者将肠道屏障划分为两大类[1-2]，第一类为肠道黏膜物理屏障，主要包括肠黏膜上皮细胞、肠道粘液、肠道菌群；第二类为肠相关淋巴组织( gut-associated lymphoid tissue，GALT)。

1.1 肠道黏膜上皮细胞

肠道黏膜上皮由吸收细胞、内分泌细胞、杯状细胞、潘氏细胞及M细胞组成，上述细胞除吸收水分和营养物质外，也是肠道防御机制的重要组成成分。肠黏膜上皮细胞发挥防御功能主要依靠以下方式：肠黏膜上皮细胞及细胞间紧密连接；杯状细胞和潘氏细胞分泌的粘蛋白和抗菌肽及由黏膜固有层浆细胞产生的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)；肠上皮细胞表达模式识别受体(pattern recognition receptor，PRRs)，如Toll样受体(TLR)等对共生细菌的识别[3]。

1.2 粘液层

结肠粘液层分为内、外两层，外层厚度约100 μm，结构疏松易脱落，内层厚约50 μm，且与粘膜上皮连接紧密，不易脱落。两者主要黏蛋白成分相似，且都与黏蛋白2(Muc2)关系密切。Muc2作为粘液层的基本骨架，主要由杯状细胞分泌，在粘液内层形成网状结构并附着于肠道黏膜上皮，且具有抵抗微生物渗透而接触黏膜上皮的作用,因此该层相对无菌。随着Muc2分子内部的共价键如二硫键的断裂，空间结构受损，结构域中暴露的糖多肽不仅可作为微生物的能量来源，也是肠道共生微生物的结合位点。失去正常空间结构的Muc2随后进入粘液外层，并不断脱落[4-6]。

1.3 黏膜免疫系统及sIgA

肠道黏膜免疫系统主要指GALT，是人体免疫系统的一个重要组成部分，免疫细胞占整个免疫系统的70%。在无菌动物体内，由于微生物的缺乏，肠道黏膜免疫缺陷，功能萎缩，对有害性刺激的敏感性增加；相反，微生物的存在能维持肠道的生理性炎症反应。此外，肠道黏膜免疫系统与肠道微生物之间不断发生改变、调整以适应彼此的存在，并对共生微生物产生免疫耐受。A型免疫球蛋白(IgA)是由浆细胞分泌的抗体之一，在黏膜内的主要形式是sIgA。sIgA的重要特征是可避免被蛋白水解酶降解而使自身可以在肠道内发挥作用；其中具有高亲和力的sIgA能迅速结合并阻断微生物抗原，引发细菌凝集，阻止微生物渗入，而低亲和力sIgA主要与共生细菌接触，避免后者破坏黏膜表面[7]。

2 肠道菌群

人体肠道内微生物以细菌为主，其总数约有1 014个，既往细菌种类多被认为在1 000种左右，基因总数约10亿，近来也有文献[8-9]指出，其数量可能约3 500种。 目前人体肠道内微生物主要分为3大类：原核细胞生物、病毒以及真核细胞生物，以原核细胞生物中的细菌最多见[10]。

2.1 肠道菌群的形成

人类肠道菌群定植始于胎儿从子宫娩出后，到3岁时其种类基本类似成人[11]；但肠道菌群定植人类肠道的机制及肠道内细菌定植的种类和数量的影响因素，目前尚不明确：1)肠道内兼性厌氧菌作为首批入驻菌群，耗氧后使肠道形成无氧环境，细菌种类逐步过渡为以严格厌氧菌为主[12-13]；2)分娩方式：Makino等[14]通过分析剖腹产与自然分娩的婴儿肠道内的双歧杆菌种类发现，自然分娩的婴儿与母亲的菌群至少有1种存在同源性，而剖腹产的婴儿双歧杆菌与母体间则不存在类似性，且成为主要菌群的时间较晚；3)其他：如种族及地域[15]、饮食习惯[16]、饮酒[17]及抗菌素[18]的使用(包括病原菌耐药性的产生)等都会影响肠道菌群的组成。

2.2 肠道菌群对肠道黏膜屏障的影响

肠道菌群的定植和肠道黏膜屏障功能的进一步完善始于胎儿从宫内娩出后。娩出前，胎儿肠道内定植菌缺如，肠道黏膜屏障发育不完善；从宫内娩出后，随着婴儿吞咽，进入肠道的细菌开始定植于肠黏膜，迅速繁殖争夺肠道内定植位点，并与GALT相互作用，促进后者功能的建立及完善，使自身不成为被免疫系统攻击的对象而成为共生菌群。肠道菌群在肠道内可辅助清除其他病原菌，且肠道菌群间相互限制，以保持菌群间的动态平衡，避免过度繁殖而成为潜在的致病菌群即机会感染。同时黏液层不断更新、脱落，使大量定植菌脱落并随肠蠕动排出体外，以保持微生物总数的相对稳定。此外，肠道细菌定植后可刺激肠道黏膜上皮细胞使其保持应有的生理活性，避免其发生萎缩性改变[7,19]。

2.3 肠道菌群与疾病

在人体胃肠道目前检测出的细菌种类中占主导作用的是拟杆菌门和厚壁菌门，厚壁菌门中95%属于杆菌纲[10]。肠道菌群在肠道不同部位的分布存在差异：小肠主要以厚壁杆菌属为主，结肠则以拟杆菌属为主[8]；且同一层面的小肠粘液层与食物残渣中的细菌种类也有差别[20]。肠道菌群作为连接生物基因和环境的一个重要环节，参与宿主代谢、免疫建立及其他生理活动。各种原因导致的肠道菌群组成与功能改变，均可引起肠道蛋白质和能量代谢变化及增加疾病易感性。在下述其他系统疾病中也发现了肠道菌群的变化：1)心血管疾病：冠心病患者肠道微生物中乳杆菌属增加，拟杆菌减少[21]；2)代谢性疾病：肥胖患者肠道细菌中厚壁菌属优势突出，与拟杆菌属的比值增加；其血液中具有促进能量存储的短链脂肪酸(主要是丁酸与丙酸)浓度较体型正常者高，这类短链脂肪酸主要由厚壁菌属产生[22-24]；同正常人群肠道菌群比较，2型糖尿病患者产丁酸细菌减少，某些机会感染性细菌增加，这些改变被认为可增加其发病的危险性；3)免疫系统疾病：过敏性疾病[22]如特异性湿疹及其他I型过敏性疾病，由于幼年时肠道菌群多样性低如拟杆菌属缺乏，导致后期正常菌群的其他亚种定植后出现异常免疫应答而导致过敏性疾病；4)消化系统疾病：肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者和 nIBS人群粪便样本的细菌总数相似， 但IBS组拟杆菌属有较高的多样性，双歧杆菌属和拟球梭菌属多样性降低，粪便代谢产物可发现高水平的氨基酸(如丙氨酸和焦谷氨酸)与酚类化合物(醋酸与丙羟)，而这种高氨基酸状态与乳酸杆菌、梭菌所占比例有一定相关性[25]；炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患者厚壁杆菌属、拟杆菌属所占比列明显下降，并发生多样性改变，具有潜在抗炎功能的短链脂肪酸如醋酸盐及丁酸减少；变形菌与放线菌增多[22]；5)某些中枢神经系统疾病的发生发展同肠道菌群有一定关联：肠-脑轴被认为是该类疾病中可能的双向作用通道[26]。

3 肠道黏膜屏障功能障碍与SAP

SAP是急性胰腺炎中死亡率较高的一种类型，SAP每年的全球病死率为20%～30%。SAP死亡高峰值出现在症状出现后的第1周以及临床确诊后的第3周到第4周；第2个死亡高峰的出现被认为是由于肠道黏膜屏障功能受损，菌群经由血液及淋巴循环易位扩散，导致胰腺组织二重感染，并加重全身炎症反应的结果。因此，保持肠道屏障的完整性、防止或减少细菌易位对缓解SAP症状、缩短病程、减少并发症及改善预后有重要作用[27]。

3.1 SAP肠道黏膜屏障功能障碍的机制

生理状态下，完整的肠道黏膜屏障能有效阻止肠道内有害物质进入体内循环系统及周围组织，并维持机体正常生理机能。在某些病理状态下，如严重炎症、创伤及医源性损伤等的直接或间接作用，造成肠道结构及功能即完整性受损，易出现肠道菌群易位，并发脓毒血症和全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。急性胰腺炎是消化系统常见的急腹症，在胰腺自身组织严重受损的同时，肠道屏障功能也会发生障碍，其中SAP病情进展迅速，可短时间内出现SIRS及多器官功能障碍综合症。目前认为SAP肠道屏障功能障碍发生的机制有：1)微循环障碍；2)缺血-再灌注损伤；3)炎性介质过度释放；4)肠上皮细胞受损；5)肠内营养不足；6)黏膜磷脂酶A2活性增强，亦能破坏肠黏膜表面脂质，使其保护作用减弱，使细菌易位更容易[28-29]。此外，Fishman等[30]认为，肠道粘液屏障的改变在急性胰腺炎病程发展中是必然的，并发现在出现黏膜层细胞受损前，体内氧化剂(如活性氧)就已开始介导粘液层结构改变或缺失；他们认为，这些变化为探究肠道粘液保护功能、改善患者预后提供了研究方向。

3.2 SAP并发感染时病原体的来源

急性胰腺炎时肠道屏障的动态平衡被打破，肠麻痹导致肠蠕动减弱，肠道内容物堆积，脱落的细菌不能被及时排出体外，机会致病菌过度繁殖；肠道屏障受损，肠道通透性增加，细菌易发生易位。动物实验发现，SAP小鼠模型的腹腔淋巴结、肝脏及胰腺炎坏死组织中均存在病原菌，分离后培养并提取遗传物质对比发现，腹腔实质性脏器组织中的病原菌同肠道菌群具有相似性；在同等条件下，胰腺坏死组织中含有的细菌总量远高于血液、淋巴组织、肝脏等[27,31-32]；这些病原菌主要来自消化道，以革兰阴性菌为主，其中以大肠埃希菌最多见[33]，其他有克雷伯杆菌、变形菌、奇异假单胞菌、链球菌、产气杆菌、脆弱类杆菌等[34]。Bhatia等[35]认为，内毒素是革兰阴性菌崩解后释放的小分子物质，其通过受损肠黏膜能力强于细菌本身，因此，监测外周血内毒素水平较细菌培养更能提前了解肠道通透性。Fritz 等[36]指出，SAP并发感染的细菌可能来源于小肠，而非细菌定植量丰富的结肠。

3.3 肠道黏膜屏障功能的维持

3.3.1 肠内营养 肠内营养被认为是治疗胰腺炎的一个重要方法，能防止肠道屏障功能紊乱，维持黏膜完整性，并减少细菌易位及各类并发症[37-38]。目前对于肠内营养实施时间还无统一标准。传统治疗认为，急性胰腺炎患者无胰腺坏死，在未服用止痛药的情况下且疼痛缓解明显者、恶心及呕吐症状消失、有进食的欲望及实验室检查包括血清淀粉酶及脂肪酶恢复正常时，可考虑首先予经口进食饮用水，后再逐步过度到低脂流质饮食，最后达到低脂正常饮食[39]。欧洲营养指南[40]中建议经口进食应当越早越好。有研究[41]将197例SAP患者分为实验组(97例)和对照组(100例)，实验组在48 h内实施肠内营养，对照组予延迟肠内营养(48 h后)，实验组和对照组分别有4例和9例患者出现胰腺坏死(P<0.05)，3例和15例患者出现呼吸衰竭并转入ICU治疗，有9例和16例患者出现多器官功能衰竭(P>0.05)，9例死亡患者均来自对照组。Bakker等[42]将肠内营养提前至确诊24 h内，得到相似结果。在肠内营养的给予方式上，鼻空肠营养和鼻胃营养对改善患者预后无明显差异性，但前者在安全性及耐受性方面明显优于后者[43]。也有研究[37]认为，SAP患者出现饥饿症状时予以经口进食，在不增加并发症发生率的同时可缩短住院时间。此外，McKenzie 等[38]将32例急性胰腺炎患者分为肠内营养组(15例)和禁食组(17例)，利用酶联免疫吸附试验(ELISA)分别测试两组患者5类脂肪因子浓度，包括脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)、网膜素(omentin)、抵抗素(resistin)、内脂素(visfatin)，结果发现，肠内营养组网膜素和瘦素浓度增加，且明显高于禁食组，上述改变是对肠内营养的1种反应；网膜素和瘦素具有改善胰岛素抵抗及调节炎症反应的作用，因此，肠内营养改善急性胰腺炎预后的机制可能不仅仅是肠内营养的机械性刺激所导致的肠道黏膜屏障功能好转。

3.3.2 谷氨酰胺 谷氨酰胺是肠道黏膜上皮细胞及白细胞的主要能量来源，是新生儿胃肠道生长和发育所必需的；谷氨酰胺可影响细胞内的氧化还原反应及免疫应答、调节蛋白质合成，此外，其内部基团酰胺氮也参与遗传物质合成。生理状况下，谷氨酰胺在体内含量较丰富，能满足肠黏膜上皮细胞的周期性更替。人体和动物实验中均发现，对实验组提供谷氨酰胺的摄入，与对照组同时进行放、化疗；当治疗进行到第7天时，对照组血浆中的谷氨酰胺含量明显降低，14～28 d时恢复正常，实验组未出现上述改变；对照组肌肉等周围组织蛋白分解率升高；此外，对照组经口服的可被肠道少量吸收的酚红，经由肾排出的量也增加；因此，研究者认为，放、化疗可引起肠道黏膜屏障受损、增加谷氨酰胺消耗及肠道黏膜屏障的通透性，导致外周肌肉组织蛋白分解并合成谷氨酰胺；通过补充谷氨酰胺可减少肠黏膜上皮凋亡，防止胃肠黏膜受损，维持肠道正常通透性[44-46]。

3.3.3 褪黑素 褪黑素主要由松果体分泌，其分泌具有昼夜周期性，此外，肠道内的内分泌细胞也可分泌褪黑素，且具有相对的独立性和自主性，可稳定褪黑素在肠道组织内的浓度。褪黑素具有抗炎、抗氧化、调节免疫、增强胃肠蠕动、对抗肠黏膜缺血-再灌注损伤的作用。此外，褪黑素还能促进肠道黏膜生长因子(如胃泌素及血管生长因子)释放，这类生长因子具有促进受损肠道黏膜快速修复的作用[27,47-48]。

3.3.4 肠道菌群(有益菌)移植 粪菌移植用于治疗疾病的记录最早可追溯到我国1700年前东晋时期葛洪编著的《肘后备急方 》(也称《肘后方 》)，其记录了粪菌移植用于治疗食物中毒患者的疗效；2012年，我国学者张发明[49]分析国、内外相关医学资料，总结了粪菌移植的发展史，并分离提取健康人群中的粪菌应用于临床研究。粪菌移植对于某些疾病有明显治疗作用，但目前其确切机制尚不明确[50]，可能与下列因素相关：1)争夺定植点：正常优势菌群可竞争结合肠道上皮受体，影响病原菌的定植，促使病原菌脱落并排出体外；2)争夺能量物质：促进病原菌衰竭死亡，如难辨梭状芽胞杆菌感染 (clostridium difficile infection，CDI)时，唾液酸可为病原菌提供能源，粪菌移植中的正常优势菌群可大量消耗唾液酸并抑制病原菌能量的摄取[51]；3)粪菌移植后的正常优势菌群可调节胆汁酸肠肝循环，影响病原菌的微环境，达到抑制病原菌过度繁殖的作用；4)某些小分子物质如短链脂肪酸可增强机体细胞免疫功能；5)分泌抑菌素：某些细菌可通过分泌抗菌物质，抑制其他细菌过度生长，彼此制衡，达到动态平衡； 6)谷胱甘肽(glutathione,GSH)：Lutgendorff 等[52]发现，通过注入有益菌能刺激实验小鼠体内GSH的生物合成，GSH / GSSG(氧化型谷胱甘肽)比值升高，可对抗SAP时肠道黏膜内的氧化应激反应，修复肠道黏膜屏障；但作者亦认为GSH的合成增加不除外是由于早期氧化应激反应诱导的结果。

目前对于粪菌移植应用于急性胰腺炎的临床研究较少，其中大部分为粪菌中单一有益菌移植。有益菌是众多粪菌种类中的一员，其在临床的应用颇为广泛，但单一菌株对于粪菌移植应用的指导意义有限，且移植可用的时间范围也有限。SAP细菌的过度繁殖通常始于发病后24 h内，而有益菌的补充必须在细菌过度生长及细菌穿过肠道屏障前，也就是SAP症状出现后72 h内应用。此外，通过使用抗生素减低小肠内的细菌载量，可降低发生坏死性胰腺炎的风险，但为了避免抗生素影响移植效果，在未怀疑坏死性胰腺炎有感染的情况下不推荐使用抗生素。研究[53]发现，给予实验小鼠益生菌，其胰腺及淋巴结等受累组织中单核细胞浸润、水肿、腺泡细胞脱落、实质坏死、导管损伤、非典型反应性再生及纤维化较单独肠内营养急性胰腺炎组轻；实验组中有4只小鼠出现腹泻，2只小鼠出现软便，这些改变是可治愈的，且未出现其他潜在不良反应。虽然动物实验中，有益菌的移植能改善急性胰腺炎预后，但在临床研究中却出现了相反的结果。Besselink等[54]将298例符合SAP诊断的患者随机双盲分为实验组(153例)和对照组(145例)；实验组通过肠内予以有益菌输入，对照组则予以安慰剂，其他治疗相似且符合常规治疗。结果发现，实验组和对照组并发感染的几率相似，但实验组死亡率(28%)却远高于对照组(6%)，且实验组有9例出现局部肠管缺血，其中8例的改变是致死性的。

综上所述，肠道黏膜屏障受损是SAP必然的病理生理过程，且其并发感染时，病原体多来源于肠道定植菌群；改善肠道黏膜屏障功能在一定程度上能改善患者预后及缩短病程；关于粪菌移植(益生菌)是否能应用于SAP还有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.028

四川省教育厅自然科学基金(No：16TD0028)

R657.5+1

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△通信作者：方丽，E-mail：fangzjt521@163.com