胡军娜，吕春爽，梁思源，安红艳，赵宝华

(1.河北师范大学汇华学院,河北 石家庄 050024；2.河北师范大学，河北 石家庄 050024)

生物毒素的研究进展

胡军娜1，吕春爽2，梁思源2，安红艳2，赵宝华2

(1.河北师范大学汇华学院,河北 石家庄 050024；2.河北师范大学，河北 石家庄 050024)

本文对动物毒素、植物毒素和微生物毒素等生物毒素的种类、功能和危害做了简要介绍，概括了生物毒素在生物学、医药学、农药中的应用及进展，并对生物毒素目前的研究发展趋势进行了分析，指出了生物毒素研究的热点。

生物毒素;应用;研究进展

0 引言

生物毒素又称生物毒和天然毒素，是指生物来源并不可自复制的有毒化学物质，包括动物、植物、微生物产生的对其它生物物种有毒害作用的化学物质。近数十年间，毒素学(Toxinology)急速发展成为一门重要的交叉性学科，其研究发展对于农牧业、生物医药、生态环境、灾害防治等多方面有重要意义。由于生物毒素的多样性和复杂性，许多生物毒素还没有被发现和认识，因此，生物毒素中毒症的救治与公害防治仍然是世界性的难题。

1 生物毒素种类

生物毒素具有多样性和复杂性的特点，目前研究报道的生物毒素主要有以下几种：

1.1 动物毒素(animal toxin)

研究报道显示动物毒素的主要成分是多聚肽、酶和胺类等[1]。

(1)蜂毒(apisin)。蜜蜂的毒腺能够分泌蜂毒，其成分有：蜂毒肽，神经毒素-蜂毒明肽[2]，对炎症具有拮抗作用的肥大细胞脱粒肽[3]，重要的活性成分-磷脂酶A2，过敏原-透明质酸酶等。具有抗炎，抗肿瘤，镇痛，降血压，抗菌，抗凝，改善微循环的作用[4]。

(2) 蛇毒(venin)。毒蛇的头部毒腺能够分泌毒液，大部分属于酶类[5],含有10多种酶类，如精氨酸酯酶、胶原蛋白酶等。另外还包括一些神经毒素、出血毒素、膜毒素和响尾蛇胺等[6]，一定程度上能够致死。

(3) 蝎毒(Scorpion Venom,SV)，存在于蝎尾部毒腺内，是一类具有多种生物活性的蛋白质或多肽的混合物。蝎毒主要由两部分组成，非蛋白部分主要包括甜菜碱、棕榈酸等化学成分，蛋白部分主要是毒素和具有药理活性的蛋白[7]。

(4) 虾夷扇贝毒素(yessotoxins，YTXs)。高春蕾等从我国贝类体内检测出含双硫酸基的虾夷扇贝毒素(yessotoxins，YTXs)，其对人的肝脏[8]、心脏[9]、神经系统[10]有损伤。现100种左右的虾夷扇贝毒素的同系物发现于浮游植物和贝类[11-12]。

1.2 植物毒素(phytotoxin)

(1) 软骨藻酸(Domoic acid)，是由水藻产生的一种生物毒素，经食物链富集，使动物体内含有较高浓度的软骨藻酸，对所在地区的生态环境造成影响，并引起动物发病和死亡。Wang等[13]研究结果显示，软骨藻酸可对中枢神经系统造成损害，引起脊髓损伤。

(2) 赭曲霉毒素(ochratoxins,OT)，由曲霉属和青霉属中的某些菌种产生的一组次级代谢物，包含了7种结构类似的化合物，其中以赭曲霉毒素A(OTA)的毒性最强。当人畜摄入被这种毒素污染的食品及饲料后会发生急性或慢性中毒症或致畸、致癌、致突变，赭曲霉毒素对虹鳟鱼的危害有肝脏坏死颜色变暗肾脏肿大死亡率变高等[14]。

(3) 黄曲霉毒素(aflatoxin,AF)，是土壤中常见的病原菌，是自然界中已经发现的理化性质最为稳定的一类霉菌毒素。黄曲霉素(AFB1)的毒性很强，分别是氰化钾、砒霜的10倍、68倍[15]。姚佳佳[16]等研究发现黄曲霉素(AFB1)在低分子量腐殖酸改性蒙脱土吸附量明显高于蒙脱土原土。黄曲霉毒素能够抑制合成DNA和RNA，导致细胞周期混乱，对肝、肾、肺、胃、结肠等有致癌作用[17]。当前的检测方法有美国研制的检测BoNT/A，B，E的双抗体夹ELISA方法[18],我国所发明的生物学试验法[19]——禽眼睑注射试验法[20]，费氏弧菌发光强度法[21]。目前人们对AF在土壤中的迁移、转化等环境行为还知之甚少。

1.3 微生物毒素(microbial toxin)

微生物在成长过程中能够产生的次级代谢产物——微生物毒素，种类众多，但目前研究较少，有很大研究价值。

肉毒杆菌毒素(botulinum neurotoxin，BoNT)，是由肉毒梭菌分泌产生的毒素，细胞膜受体主要是神经节苷(ganglioside，G)[22]，能引起人和动物的肉毒中毒。目前，较为简有效的办法包括胶体金免疫层析技术，间接免疫PCR和夹心免疫PCR检测，神经节苷脂-脂质体免疫试验方法等[23]。

1.4 其他生物毒素

此外还有赤霉菌毒素、甘薯黑斑病、麦角菌毒素等真菌毒素，肉瘤杆菌毒素、霍乱毒素、大肠杆菌肠毒素等细菌毒素，赤潮生物毒素、海参毒、岩沙海葵毒等海洋生物毒。

2 生物毒素应用

2.1 生物毒素在医药方面应用

近年来，从治疗神经性疾病、溶血栓、强心、降血压和抗肿瘤等方面进行生物毒素新药的研发，且已取得一系列重大进展。

2.1.1 抗癌作用

(1) 蜂毒能够有效的抑制胃癌细胞(SGC-7901)和肝癌细胞(SMMC7721)的增长，并能够特异性使其凋亡[24]，由于蜂毒具有不定向的毒性，易发生溶血和过敏，所以应用于临床需要对其进行改造，以降低毒副作用[25]。

(2) 蝎毒对血管的刺激和神经毒性的作用较小，能够明显抑制人体癌细胞的生长。李桂生[26]研究表明MTT BMK抑制Bel-7404细胞增殖，抑制有浓度依赖性，且端粒酶活性的抑制可能是BMK发挥抗癌活性的作用机制之一，并可作为评价BMK抗肝癌治疗效果的指标之一。其中，有成功临床案例表明蝎毒对肾癌和乳腺纤维瘤具有很好的疗效[27]。

(3) 对癌症治疗也有明显效果。Lwaguch[28]发现注射眼镜蛇蛇毒有抗癌作用，涉谷昌彦[29]发现蛇毒中的Arg能够消除由癌症转移而使血管壁形成的斑块，防止肿瘤转移。高传发等[30]对蛇毒酶加中药治疗的中晚期肿瘤患者进行了临床试验，结果发现总效率超过40%。

(4) 植物毒素与癌症的关系。长春新碱喜树碱紫杉醇用于治疗癌症，对白血病、肿瘤、癌症等有良好的疗效[31]。通过家畜中毒研究发现多种植物毒素具有致畸、致癌和促癌作用，如棒曲霉素[32]。

2.1.2 用于医药的其他方面

(1)治疗心血管疾病

目前依据蛇毒研制的高效药物有抗凝血药—英国研制的蛇类凝血酶；昆明动物研究所针对五步蛇研制的“去纤维蛋白阵”；植物生物毒素研究新药如强心药洋地黄、铃兰毒苷等。

(2)治疗糖尿病

美国的“希拉毒蜥”的有毒唾液中的伸展蛋白-4可刺激胰岛细胞分泌出大量的胰岛素，能够显著降糖，被开发为新型抗糖尿病药和强力减肥药并已商品化生产。

(3)镇定剂、止疼药

模仿有剧毒的W-芋螺毒素的分子结构，人工合成出名为Ziconotide的强力止痛无成瘾性的新药，阻遏疼痛信号传导，从而起到止疼作用[33]。

(4)美容产品

肉毒杆菌毒A(BTX-A)用于治疗神经肌肉痉挛疾病，已成为国际市场上的畅销药物。注射几微克的BTX-A就能够对青少年斜视和中老年人眼睑下垂起到良好作用，被欧美国家应用于美容除皱和治疗多汗症。[34]。

2.2 生物毒素在开发生物农药上的应用

随着世界各地区人民环保意识的增强，对生物农药的环境安全性要求渐渐提到了首位。苏云金杆菌(Bt)杀虫剂就是一种良好的生物农药，它能够在虫体内产生一种蛋白毒素，并且能够在48 h内杀灭超过100种特异种类的昆虫[35]；甘肃研制出了斑蝥素杀虫剂；阿维菌素能防治森林、棉花、蔬菜、水稻等多种作物的多种害虫；印楝素(Azadirachtin，AZ)是目前世界上公认的理想的杀虫农药；蒿素、茼蒿素对菜粉蝶、小菜蛾幼虫具有拒食活性；生物毒素的生产菌株ZD1代谢产物能够制备成杀线虫生物毒素，对松材线虫有良好的毒杀效果，具有良好的应用开发前景[36]。

3 生物毒素的研究前景

随着科学的发展，生物毒素研究的不断深入，人们需要从不同方向不同学科获得理论知识，譬如化学、植物学、动物学、微生物学、医学等多学科的理论知识、实验方法、实验技术，而且紧密地涉及数学(分子结构分析设计程序软件)、物理学(高能实验仪器及试验设备)及化学(高分子多肽、核酸的人工合成等)等学科。

3.1 医药方面

(1)目前在癌症治疗中，主要是单一生物毒素用于治疗，将毒素合理搭配，可望研究出治疗癌症的新药。生物毒素的抑癌机理尚待深入研究。

(2)研究生物毒素的蛋白组成及基因结构，了解其发生过程，有目的开发新药。“单克隆抗体”是目前免疫科学上的“热门”。其原理是将对于癌细胞有特殊亲合力的(单克隆)抗体，注入病人体内，有效追踪癌细胞。若将把抗体和生物毒素(一般用蓖麻毒素和白喉毒素)共价结合起来，当与癌细胞结合时毒性发作，便可置癌组织于死地，从而达到预定的目标。

(3)侧重于肽类分子结构的基础研究，即氨基酸组成、初级结构、高级结构及其基因结构和表达机制等，研究生物毒素分子结构的修饰加工，探讨其功能变化，为开发新药提供分子设计理论基础。

3.2 分子机制

探究隐藏于生物活性功能的分子机制控制，如与细胞膜上糖蛋白(抗原、抗体和受体)等相互作用的分子机制。将血液毒作为探针，研究血液系统、免疫系统的分子作用机制；将神经毒作为“解密器”，探究神经递质释放机制，探讨Na+通道、K+通道和Ca2+通道的分子机制。

3.3 生物功能

生物毒素的作用机制中含有大量复杂的生物学信息，通常能够特异性作用于靶分子，从而对细胞结构及生理机制产生不同的作用效果。因此生物毒素逐渐成为研究酶、受体和离子通道等生物大分子的结构、形态及功能的有效工具。

3.4 研究方向

生物毒素在预防公共突发事件及抵抗生物恐怖事件等问题上有良好的研究前景及应用价值。

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Research progress of biological toxins

HU Jun-na1, LYU Chun-shuang2, LIANG Si-yuan2, AN Hong-yan2, ZHAO Bao-hua2

(1.HuihuaCollegeofHebeiNormalUniversity,ShijiazhuangHebei050024,China; 2.HebeiNormalUniversity,ShijiazhuangHebei050024,China)

In this paper, animal toxin, phytotoxin and microbial toxin were introduced briefly in terms of the types, functions and hazards of biological toxins. The application and progress of biological toxins in the area of biology, medicine and pesticide were summarized. Finally, we also analyzed the current research trends of biological toxins, and pointed the hot spots of biological research.

Biotoxin; Application; Research trends

2016-12-06

胡军娜(1982-)，女，河北元氏人，讲师，主要研究方向为;微生物学.E-mail:13313310861@163.com

赵宝华(1966-)，男，教授，博士生导师，主要从事分子细菌学研究.E-mail:zhaobaohua@mail.hebtu.edu.cn

1001-9383(2016)04-0064-05

Q58

A