蔡学究 蔡敏捷 邓小玲 张亮达 陈 坤 黄显华 戴建强 叶祝君

(1 广州军区广州总医院骨科医院骨科重症监护室，广州市 510010，E-mail：10891432@qq.com；2 广州军区广州总医院干部病房二科，广州市 510010；3 广州军区广州总医院干部病房三科，广州市 510010)

综 述

替加环素联合用药治疗鲍曼不动杆菌的研究现状▲

蔡学究1蔡敏捷2邓小玲1张亮达1陈 坤1黄显华1戴建强1叶祝君3

(1 广州军区广州总医院骨科医院骨科重症监护室，广州市 510010，E-mail：10891432@qq.com；2 广州军区广州总医院干部病房二科，广州市 510010；3 广州军区广州总医院干部病房三科，广州市 510010)

鲍曼不动杆菌是院内获得性肺炎重要致病菌。近年多重耐药鲍曼不动杆菌的临床分离率呈现上升趋势，给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。替加环素联合用药是提高治疗鲍曼不动杆菌临床疗效、遏制耐药产生的必然选择。本文对近几年替加环素联合用药治疗鲍曼不动杆菌主要研究状况进行综述。

鲍曼不动杆菌；替加环素；综述

鲍曼不动杆菌是院内获得性肺炎重要致病菌。近年多重耐药鲍曼不动杆菌(multi-drug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)的临床分离率呈现上升趋势。我国细菌耐药监测结果表明，临床分离的鲍曼不动杆菌中，MDR-AB占45.0%[1]。在亚洲地区，院内获得性肺炎中不动杆菌占13.6%，其中MDR-AB达82.0%[2]。MDR-AB已给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。

在2015年多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识中，替加环素被推荐作为宜选药物[3]。虽然替加环素对MDR-AB有很好的体外抗菌活性[4]，但其敏感率正逐年下降并有因出现替加环素耐药而导致治疗失败的个案报告[5]。替加环素联合用药成为遏制耐药产生、延长其使用寿命和提高临床疗效的必然选择。

1 蒙特卡罗模拟研究

蒙特卡罗(Monte-Carlo)模型是一种数学模型，在医学上广泛应用于评价抗生素的给药方案和临床疗效。其基本原理是根据抗菌药物的血药浓度变化和对细菌最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC) 分布的总集合数据，利用Monte-Carlo模型模拟血药浓度与MIC的关系，计算出抗生素有效性的条件[6]。Ni等[7]以药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)/药物效应动力学(pharmacodynamics，PD)参数24 h游离血药浓度-时间曲线下面积(free area under the curve，fAUC)0-24/MIC>0.9为折点，对135株MDR-AB进行10 000例肺炎患者的Monte-Carlo模拟，结果显示当替加环素剂量由50 mg/12 h增至100 mg/12 h时，累积反应分数(cumulative fraction of response，CFR)由61.62%提高至89.86%，提示临床治疗成功率明显提高。夏粤华等[8]设置fAUC0-24/MIC>6.96为药效学目标，对421株广泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug resistantAcinetobacterbaumannii，XDR-AB)利用Monte-Carlo模型模拟5 000例患者，替加环素50 mg/12 h剂量组对XDR-AB的CFR为13.34%，而100 mg/12 h剂量组的CFR也只有15.55%。Jiao等[9]设置fAUC0-24/MIC>17.9为药效学目标，对299株XDR-AB进行数学模型模拟，替加环素50 mg/12 h剂量组CFR为37.02%，100 mg/12 h剂量组的CFR也只有51.47%。由于最佳的fAUC0-24/MIC参数折点取值不同，造成研究结果差异较大。一般认为，当fAUC0-24/MIC>6.96时，替加环素对革兰阴性菌有最佳的微生物学应答[10]。Monte-Carlo模拟结果提示在临床上增高1倍剂量，替加环素治疗MDR-AB或XDR-AB可能无法达到预定的治疗效果。

2 体外棋盘法研究

Bai等[11]对临床分离73株MDR-AB进行棋盘法研究，结果显示31.51%、47.94%、20.55%的分离株中替加环素与利福平间存在协同、部分协同、相加作用，替加环素与利福平联合应用并可使替加环素MIC<峰浓度(peak concentration，Cmax)的百分比由24.7%～82.2%升至81.8%～100.0%，显示出良好体外抗菌活性。Ni等[12]也采用了棋盘法进行研究，结果显示在临床分离70株MDR-AB中，替加环素与舒巴坦联合应用时协同、部分协同率为64.3%，未出现拮抗作用，表明两者联用对MDR-AB以协同和部分协同为主；此外，只有24.3%的分离株中替加环素与多黏菌素E联合应用存在协同、部分协同作用，替加环素与多黏菌素E联用时对MDR-AB多数呈无关作用。一项Meta分析中，共纳入11个研究共297株鲍曼不动杆菌，棋盘法研究的结果显示替加环素与多黏菌素的协同率也只有10.4%[13]。龚燕飞等[14]采用棋盘法分析了65株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CR-AB)的体外抗菌活性，发现替加环素与头孢哌酮-舒巴坦联用后表现为无相关作用。以上棋盘法研究结果提示，替加环素联合用药协同作用率并不高，与目前推荐的替加环素联合多黏菌素或舒巴坦的方案不一致。但是，Ozseven等[15]认为棋盘法不同解读方法对协同率影响明显，提出有必要明确最佳的解读方法，并与其他方法(如杀菌曲线等)进行比较。

3 静态杀菌曲线研究

Lim等[16]对31株CR-AB进行单药静态杀菌曲线分析，结果显示替加环素、多黏菌素B、利福平在24 h时均不能达到杀菌活性，而替加环素联合多黏菌素B、替加环素联合利福平在24 h时表现出杀菌活性分别是29%、22.6%。Ni等[13]对13项研究共135株鲍曼不动杆菌 进行Meta分析，发现替加环素与多黏菌素的静态杀菌曲线协同率只有41.6%，但仍高于棋盘法。Principe等[17]通过杀菌曲线证实替加环素联合其他抗生素，包括多黏菌素E、阿米卡星、亚胺培南、左氧氟沙星，对5株替加环素不敏感MDR-AB仍具有协同作用。Peck等[18]对6株CR-AB进行了分析，其中包括2株多黏菌素E、替加环素敏感，2株多黏菌素敏感而对替加环素耐药，2株替加环素敏感而多黏菌素E耐药，以1×MIC的药物浓度联合时，不同联合用药曲线均表现为杀菌活性，以0.5×MIC的药物浓度联合时，多黏菌素E联合替加环素对其中4株具有协同或杀菌活性。静态杀菌曲线法研究结果提示，替加环素联合多黏菌素杀菌活性高于联合其他抗生素，其协同率高于采用棋盘法。

4 防耐药突变浓度研究

防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)是指防止突变的耐药菌株选择性扩增富集的最低药物浓渡。耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)是一个浓度范围，其上界为MPC，下界为MIC，在此范围内耐药突变菌株很容易被富集，致使耐药发生[19]。Ni等[12]研究结果显示，30株MDR-AB对替加环素的MIC为0.125～2 mg/L，MPC为4～32 mg/L，而目前推荐给药方案的血清Cmax为0.87 mg/L，由于药物Cmax处于MSW内而选择出耐药突变菌株。这个结果与其他研究结果相似[20-21]。如果提高给药剂量，其毒副作用尚不明确，联合用药常是必要选择。Ni等[12]进一步研究发现，替加环素联合舒巴坦或多黏菌素E可以缩小替加环素对MDR-AB的MSW最高达8倍以上；其中采用替加环素联合舒巴坦(64 mg/L)方案时，77.8%(7/9)的菌株替加环素MPC值可降至其MIC值或以下，说明药物联合应用可以缩小或关闭MSW而减少或延缓耐药菌产生，但联合药物的浓度要求明显高于目前推荐剂量的血药浓度，其价值还有侍动物实验和临床实验加以证实。

5 体外PK/PD模型研究

不管是棋盘法或是静态杀菌曲线的研究，均忽视了药物在体内的代谢过程对治疗的影响，体外PK/PD模型通过模拟药物在人体的代谢过程，研究细菌与不同给药剂量药物动态变化接触后的药效学，能更好地反映药物的杀菌作用。Hagihara等[22]通过体外PK/PD模型模拟替加环素(100 mg/12 h，200 mg/12 h)、多黏菌素B(1 mg/kg/12 h)人体血清药物代谢变化，初始接种4株CR-AB的菌浓度为106CFU/ml时，替加环素200 mg剂量组联合多黏菌素B较替加环素100 mg剂量组联合多黏菌素B在24 h时有更好的协同或相加作用，同时没有发现对两种抗生素的异质性耐药产生。同样条件下，Housman等[23]模拟替加环素联合多利培南(2 g/8 h)或氨苄西林/舒巴坦(3 g/6 h，9 g/8 h)，结果显示高剂量联合有更好的协同作用且并未有耐药菌产生，但随着CR-AB的MIC增高，杀菌作用呈现减弱。在体外PK/PD模型研究中，增加替加环素剂量并联合用药可以提高杀菌作用并预防耐药产生，但仍需动物实验或临床实验加以证实。

6 临床研究

尽管替加环素对MDR-AB有良好抗菌活性，但临床疗效并不如预期。一项系统回顾分析结果表明替加环素临床治疗各类型MDR-AB感染的总体有效率约为76%[24]。临床研究显示替加环素治疗多重耐药革兰阴性菌感染成功率仅为60.3%～73%[25-29]。美国食品药品管理局在2010年发布警告，在医院获得性肺炎患者中，与其他抗生素相比，采用替加环素治疗者存在更高的死亡风险，特别是呼吸机相关肺炎患者最为显著[30]。但是，国内研究结果显示替加环素临床效果优于其他抗生素。其中，毛正道等[31]对23例XDR-AB肺部感染患者分为两组治疗，替加环素治疗组的细菌清除率及临床有效率优于依替米星加头孢哌酮-舒巴坦组。詹伟锋等[32]将36例XDR-AB感染患者分为两组，头孢哌酮-舒巴坦加替加环素组总有效率、细菌清除率高于头孢哌酮-舒巴坦(P<0.05)。一项多中心前瞻性研究显示，当替加环素MIC>2 mg/L时，替加环素联合多黏菌素E组14 d死亡率高于碳青酶烯联合多黏菌素E组[33]。在提高替加环素剂量研究中，Falagas等[34]采用系统分析评价了100 mg/12 h剂量替加环素的治疗效果，认为高剂量替加环素可以提高AUC/MIC值，从而较常规剂量有更好疗效，但这需要更严格的随机对照实验加以证实。总之，替加环素临床疗效优于其他抗生素，但总体有效率并不令人满意，通过提高替加环素剂量或联合其他抗生素可以提高临床疗效。

7 替加环素安全性

替加环素因其良好的抗菌活性及安全性广泛应用于临床治疗多重耐药菌，近期研究也显示增加剂量可提高临床疗效而无明显的不良反应。Kwon等[35]将55例XDR-AB感染患者分为多黏菌素E组及替加环素组结果发现两组治疗成功率及死亡率并无差异，但多黏菌素E组的肾毒性明显高于替加环素组。Chuang等[36]将294例成人MDR-AB肺炎分为多黏菌素E组及替加环素联合用药组进行对比分析，结果显示两组患者的死亡率比较无差异(P=0.12)，但多黏菌素E组有更高的肾毒性(P=0.03)。De Pascale等[37]研究发现，联合其他有效抗生素时，替加环素以100 mg/12 h剂量给药较50 mg/12 h剂量能提高重症感染危重患者的临床效果且未出现毒性增加的表现。一项Ⅱ期临床研究表明，采用100 mg/12 h剂量的替加环素治疗院内获得性肺炎的临床治愈率明显高于75 mg/12 h给药组和亚胺培南/西司他丁对照组，3组的腹泻、恶心、呕吐等不良反应并发生率比较差异无统计学意义[38]。

8 小 结

替加环素对鲍曼不动杆菌具有较好的体外抗菌活性，但因替加环素不合理应用，导致耐药率逐年上升。Monte-Carlo模拟分析显示，即使提高替加环素剂量，单药使用仍难以取得理想效果。在体外研究中，杀菌曲线法、PK/PD模型等研究显示替加环素联合用药有很好的协同作用。虽然MPC研究显示替加环素联合用药可以缩小MSW窗，但目前推荐剂量下药物浓度常难以达到缩小MSW窗的要求。临床研究提示替加环素高剂量、联合用药有更好的临床效果，较多黏菌素有更好的安全性。

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国家自然科学基金(81371855)

蔡学究(1981～)，男，硕士，主治医师，研究方向：耐药的预防及抗感染药物合理应用。

戴建强(1972～)，男，博士，副主任医师，研究方向：细菌耐药的预防及抗感染药物合理应用，E-mail：tcl99@sina.com。

通信作者：叶祝君(1984～)，女，本科，主管护师，研究方向：细菌耐药的预防及抗感染药物合理应用，E-mail：13480226732@163.com。

R 517.9

A

0253-4304(2016)09-1275-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.24

2016-04-08

2016-07-04)