钟丽球黎艺毅



伊伐布雷定在慢性心力衰竭治疗中的应用

钟丽球黎艺毅

【摘要】伊伐布雷定是第一个窦房结起搏电流(If)选择特异性抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。伊伐布雷定与目前临床常用的减慢心室率药物β受体阻滞剂不同，其在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用，不会引起呼吸道收缩或痉挛及停药后无反跳现象等不良反应，亦不干扰血压，在慢性心力衰竭治疗方面展现了良好的应用前景。

【关键词】伊伐布雷定;慢性心力衰竭

多项临床研究验证，心率增快是心力衰竭患者远期预后不佳的预测因子和独立危险因素，心率每分钟增加5次可使心血管病死率及心力衰竭再住院率增加16%［1］，减慢心率有助于优化心力衰竭的治疗。可见，有效控制心率对慢性心力衰竭患者的意义尤为重要。目前临床应用最广泛的控制心率药物β受体阻滞剂因其自身不良反应和禁忌证，使其在临床应用中受到一定的限制［2］。伊伐布雷定是一种新型控制心率的药物，其特异选择性抑制窦房结的起搏电流(If)［3］，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓而减慢心率。近期多项临床研究表明伊伐布雷定能减少心力衰竭或心血管原因死亡的风险，改善心力衰竭患者远期预后，并显示出良好的安全性。2005年伊伐布雷定在欧洲获准上市用于心力衰竭和心绞痛治疗，2015年4月该药先后在美国及我国上市，宣布批准伊伐布雷定用于慢性心力衰竭的治疗，以减少心力衰竭恶化而住院的风险［2］。本文对伊伐布雷定在慢性心力衰竭治疗中的作用及进展综述如下。

1　伊伐布雷定的作用机制、药理学特性

1.1作用机制正常生理状态下，窦房结的自主节律最快，因而决定着整个心脏的节律。在静息状态下，细胞处于超极化状态，窦房结起搏细胞能够自发地产生缓慢的舒张期去极化。自发舒张期去极化由4个离子通道共同产生: Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If电流是心脏动作电位4期内向电流，内流离子主要是Na+，也有K+参与，是窦房结的主要起搏电流。If通道决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，因此其控制着连续动作电位间隔。伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。

1.2药理学特性伊伐布雷定为选择性特异性If电流抑制剂，对窦房结有选择性作用。其作用机制决定其在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用，不会引起呼吸道收缩或痉挛及停药后无反跳现象等不良反应，亦不干扰血压。伊伐布雷定口服给药后，在空腹条件下约1 h内达到血浆峰浓度，绝对口服生物利用度约40%，食物延迟吸收约1 h和增加血浆暴露20%～40%，因此，伊伐布雷定应进餐服用。该药主要通过CYP3A4代谢，在血浆中的消除半衰期为2 h，有效半衰期为11 h，肾脏消除率为70 ml/min，代谢物最终通过粪便和尿排泄。轻度肝功能损害或肌酐清除率高于15 ml/min的肾功能不全患者，均不需调整伊伐布雷定给药剂量;严重肝功能不全患者，禁用该药。

2　伊伐布雷定在慢性心力衰竭应用中临床研究

2.1SHIFT研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型研究，共纳入了6 505名中、重度心力衰竭(通常由缺血引起)、LVEF≤35%以及心率高于70次/min的患者在其慢性心力衰竭的常规治疗(包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂、利尿剂以及醛固酮拮抗剂)基础上随机接受伊伐布雷定或安慰剂治疗，以心血管死亡或心力衰竭加重住院为主要复合终点事件，平均随访23个月［4］。伊伐布雷定组最终研究结果:伊伐布雷定治疗组使心率从80次/min的基线值平均减少15次/min，安慰剂组同比仅减少5次/min;主要复合终点事件(心血管死亡或心力衰竭加重住院)治疗组较安慰剂组相对风险减少18%［风险比: 0.82，95% CI (0.75～0.90)，P＜0.01］，其中心力衰竭加重住院率治疗组较安慰剂组减少26%［住院率比: 0.74，95% CI(0.66～0.83)，P＜0.01］，差异均有统计学意义。该研究表明在现有指南推荐的心力衰竭基础治疗上加用伊伐布雷定，可进一步减少心力衰竭患者的心血管病死率及心力衰竭恶化再住院率，同时也证实了心率是心力衰竭患者的危险因素，临床应加以重视。

2.2Bagriy等［5］研究为一项前瞻性、开放性的单中心研究，这项研究共纳入69例慢性收缩性心力衰竭的患者，随机分为伊伐布雷定联合卡维地洛治疗组(n=33)和卡维地洛单独治疗对照组(n=36)，纳入研究患者基础治疗中ACEI使用率为88%，利尿剂为86%，抗血小板药物为91%，他汀类药物为90%。治疗组接受初始剂量伊伐布雷定5 mg，2次/d，联合卡维地洛3.125 mg，2次/d治疗，对照组接受初始剂量卡维地洛3.125 mg，2次/d单独治疗。2组卡维地洛均为每2周增加一次剂量，直至最大剂量25 mg，2次/d。治疗组伊伐布雷定可增加至最大剂量7.5 mg，2次/d。2组平均治疗时间为5个月。结果显示:伊伐布雷定治疗组最终平均静息心率较对照组明显降低［分别为(61.6±3.1)次/min、(70.2±4.4)次/min，P＜0.05］，同时伴随着静息心率的下降，伊伐布雷定治疗组患者6 min步行试验的步行距离以及左心室射血分数比对照组明显增加，2组参数差异均有统计学意义(P＜0.05)，且在整个研究过程中，伊伐布雷定治疗安全性和耐受性良好。该研究提示卡维地洛联合伊伐布雷定治疗较卡维地洛单独治疗可使心力衰竭患者获得更低的静息心率，随着静息心率的进一步降低，患者获得更好的运动耐量。因此，本研究同样证实了在标准心力衰竭治疗基础上加用伊伐布雷定，能进一步改善心力衰竭患者预后。

2.3Ordud等［6］研究是一项关于伊伐布雷定治疗对心力衰竭患者心肌生物标志物影响的研究，该研究共纳入99名、平均年龄(65.81±10.20)岁、LVEF均＜35%、心功能NYHAⅡ～Ⅲ级以及静息心率＞70次/min的心力衰竭患者，在最佳心力衰竭标准治疗基础上，随机分为伊伐布雷定治疗组和安慰剂对照组，平均随访6个月，观察2组患者基线及随访结束时血清NT-proBNP，CA-125和胱抑素C水平的差异。结果显示:伊伐布雷定治疗组心率较对照组明显下降［分别为: (84.10±8.76)、(68.36±8.32)次/min、(84.51±10)、(80.40±8.3)次/min］，伴随着心率下降，治疗组血清胱抑素C、CA-125及NT-proBNP水平较对照组明显下降，其中治疗组胱抑素C、CA-125及NT-proBNP的水平治疗前后变化分别为(2.10±0.73) mg/L、(1.50±0.44) mg/L、(30.09±21.08) U/ml、(13.22±8.51) U/ml、(1 353.02±1 453.77) pg/ml、(717.81±834.76) pg/ml，差异均有统计学意义(P＜0.01)。可见，慢性收缩性心力衰竭患者在最佳标准心力衰竭治疗基础上，加用伊伐布雷定，可进一步降低心力衰竭患者血清中清胱抑素C、CA-125及NT-proBNP水平，提示伊伐布雷治疗可改善患者心功能。

3　伊伐布雷定安全性研究及药物间相互作用

3.1伊伐布雷定安全性研究在目前的临床试验研究及现有的临床应用过程中，伊伐布雷定显示出良好的安全性与耐受性。Urbanek等［7］研究为一项随机、双盲、单中心、安慰剂对照的交叉试验，共纳入40例患者(20例哮喘和20例慢性阻塞性肺疾病)，研究显示伊伐布雷定治疗组的心率较安慰剂组显著降低，5%患者出现视觉症状(均为治疗组)，2组患者早晨和傍晚呼气峰流速以及呼气峰流速昼夜变化无显著性差异。可见，伊伐布雷定在心力衰竭合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中显示出较好的耐受性。SHIFT一个亚组分析结果得出:心动过缓及视觉障碍为伊伐布雷定常见不良反应，其发生率与患者年龄无关［8］。Zugck等［9］研究结果显示:仅2.9%接受伊伐布雷定治疗的患者出现不良反应，其最常见的不良反应为心动过缓(基线心室率＜75次/min患者占主要)，其次为视觉症状(如光幻视)、神经系统反应(如头痛、眩晕)，这些情况大多轻微，一般减量或停药后症状减轻或可逆。Camm等［10］研究了伊伐布雷定对心脏电生理参数的影响，结果显示:伊伐布雷定可显著降低心率，平均QT间期增加，测量QT间期及窦房结恢复时间明显增加，而QTc、PR、QRS间期无明显变化，心房、房室结、希氏-浦肯野系统、心室的传导性和不应期也不受影响，整个研究过程伊伐布雷定的耐受性良好，无严重不良事件发生。此外，相关临床研究证实伊伐布雷定因其特殊作用机制而无显著降低血压的作用［11，12］，使心力衰竭合并低血压或使用β受体阻滞剂导致低血压的患者有了一种新的选择和替代药。

3.2药物间相互作用由于伊伐布雷定主要通过CYP3A4代谢，Savelieva等［11］研究发现CYP3A4抑制剂增加其血浆浓度而CYP3A4诱导剂减低其血浆浓度，增加血浆浓度可能加重心动过缓和传导障碍。因此，伊伐布雷定应避免与强CYP3A4抑制剂如唑类抗真菌药、大环内酯类抗菌药物合用，如确需合用则应注意调整剂量。中度CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓及西柚汁等也可增加伊伐布雷定血药浓度，合用时也应注意调整剂量。CYP3A4诱导剂如圣约翰草提取物或巴比妥类药物则降低该药的活性［13］。临床研究还发现伊伐布雷定与质子泵抑制剂、辛伐他汀、地高辛、华法林以及二甲双胍等药物合用时不存在明显相互作用，无需剂量调整。

4　指南推荐

2012年欧洲心脏协会(ESC)心力衰竭指南［14］以及2014年中国心力衰竭治疗指南［15］均推荐伊伐布雷定作为心力衰竭治疗的一种新药，也是指南主要修订要点之一。这两个指南推荐伊伐布雷定的适应症为使用ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍然≥70次/min，并持续有症状(NYHAⅡ～Ⅳ)，可加用伊伐布雷定(Ⅱa类，B级)，或不能耐受β受体阻滞剂、心率≥70次/min的有症状患者，也可使用伊伐布雷定(Ⅱb类，C级)。

5　临床应用说明

5.1使用该药时推荐起始剂量为5 mg/次，2次/d，用药3～4周后，根据治疗效果及患者耐受，可增加至7.5 mg/次，2次/d。如在治疗期间，静息心率减少持续低于50次/min，或患者出现心动过缓的症状如头晕、乏力或低血压，剂量应调整至2.5 mg/次，2次/d。75岁以上老年患者应采取较低的起始剂量，建议从2.5 mg/次，2次/d开始用起，后根据需要增加剂量。儿童、青少年患者因缺乏安全性和有效性的数据，因此不推荐应用于儿童及青少年患者。目前暂无关于伊伐布雷定用于妊娠期女性的数据，相关动物试验显示其会导致胚胎-胎儿毒性和致畸胎性表现如心脏畸形，室间隔缺损等，并可转移至乳汁中，因此禁用于妊娠期及哺乳期女性。

5.2药物过量处理过量可能导致严重和延长心动过缓。当出现心动过缓与严重血流动力学事件时，可能需要短暂心脏起搏。对症支持治疗，包括静脉使用阿托品或异丙肾上腺素等。

综上所述，伊伐布雷定可显著改善心力衰竭患者生活质量和远期预后，患者治疗耐受性好，其在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用，不会引起呼吸道收缩或痉挛及停药后无反跳现象等不良反应，亦不干扰血压。因此，对于心肌收缩力下降的心力衰竭患者、心力衰竭合度并哮喘、COPD急性加重期、心力衰竭合并低血压或不能耐受β受体阻滞剂引起的低血压患者可以使用伊伐布雷定来代替β受体阻滞剂。此外，对于已使用指南推荐最大剂量β受体阻滞剂而心力衰竭症状控制仍不满意的患者也可加用伊伐布雷定以进一步改善预后。2015年伊伐布雷定获准在国内上市，其能否取代β受体阻滞剂作为首选控制心率药物，仍需国内外大量的临床研究进一步证实。

参考文献

1吴龙梅，李俊峡.心力衰竭患者的心率管理.中国循证心血管医学杂志，2014，6:239-240.

2 Ko DT，Hebert PR，Coffey CS，et al.Beta-bloker therapy and symptoms of depression，fatigue and sexual dysfunction.JAMA，2002，288:351-357.

3DiFrancesco D.If inhibition: a novel mechanism of action.Eur Heart J Suppl，2003，5:19-25.

4Bohm M，Swedberg K，Komajda M，et al.Heart rate as a risk factor inchronic heart failure (SHIFT) : the association between heart rate andoutcomes in a randomised placebo-controlled trail.Lancet，2010，376: 886-894.

5 Bagriy AE，Schukina EV，Samoilova OV，et，al.Addition of Ivabradine to β-Blocker Improves Exercise Capacity in Systolic Heart Failure Patients in a Prospective，Open-Label Study.Adv Ther，2015，32:108-119.

6 Ordud S，Yildiz BS，Alihanoglu YI，et al.Effects of vabradine therapy on heart failure biomarkers.Cardiology Journal，2015，3:1-13.

7 Urbanek I，Kaczmarek K，Cygankiewicz I，et，al.Risk-benefit assessment of ivabradine in the treatment of chronic heart failure.Drug Healthc Patient Saf，2014，6: 47-54.

8 Tardif JC，O’Meara E，Komajda M，et al.Effects of selective HR reduction with Ivabradine on left ventricular remodeling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy.Eur Heart J，2011，32: 2507-2515.

9Zugck C，Martinka P，Stckl G.Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice.Adv Ther，2014，31:961-974.

10Camm AJ，Lau CP.Electxophysiologlcaleffects of asingle intravenous aclminis-tration of ivabradine in adult patients with normal baseline eI-ectrophysiology.Drugs R D，2003，4:83-89.

11Savelieva I，Camm AJ.If inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety.Drug Saf，2008，31:95-107.

12 Pichler P，Pichler-Cetin E，Vertesich M.Ivabradine versus metoprolol for heart rate reduction before coronary computed tomography angiography.Am J Cardiol，2012，15，109:169-173.

13 Ortolés AI，Terleira A，Calvo A，et al.Effects of Hypericum perforatum on ivabradine pharmacokinetics in healthy volunteers: an open-label，pharmacokinetic interaction clinical trial.J Clin Pharmacol，2006，46: 1188-1194.

14European Society of Cardiology.2012 ESC Guidelines for the diagnosis and treat-ment of acute and chronic heart failure.Eur J Heart Fail，2012，14:803-869.

15中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.2014中国心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2014，42: 98-122.

·综述与讲座·

(收稿日期:2015－10－25)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.042

【中图分类号】R 541.61

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 05－0756－03

作者单位: 537000广西壮族自治区玉林市第一人民医院药学部(钟丽球)，心血管内科(黎艺毅)