方 钊 蒋学俊 陶 波 鲁 明

(武汉大学人民医院心内科，武汉市 430060，E-mail：1027395346@qq.com)

综 述

依折麦布及其应用的研究进展▲

方 钊 蒋学俊 陶 波 鲁 明

(武汉大学人民医院心内科，武汉市 430060，E-mail：1027395346@qq.com)

依折麦布作为一种新型降脂药，主要通过抑制肠道胆固醇的吸收来降低低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯水平，并可提高高密度脂蛋白水平。此外，依折麦布还具有抗炎、改善心血管患者预后等作用，并具有较高的安全性。本文就依折麦布及其应用的研究进展作一综述。

心血管疾病；依折麦布；他汀类药物；血脂；炎症；综述

LDL-C升高是冠心病的主要危险因素。他汀类药物能够显著降低冠心病患者主要心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)，其有效性已得到大量研究证实[1-4]。此外，饮食疗法、消胆胺、回肠旁路手术等其他非他汀类药物降脂方法也能显著降低MACE的死亡率和发生率[5-9]。

研究显示，无论患者基线LDL-C水平如何，强化降脂治疗均能显著降低MACE的发生率[3]，这让许多学者相信血浆中LDL水平越低越好，且强化降脂能够获取更大的临床疗效，而大量临床试验也证实了这一结论的可靠性。其中，一项荟萃分析结果显示，强化他汀降脂治疗可减少16%的急性冠状动脉事件所引起的死亡事件，同时可减少16%的其他心血管不良事件[13]，如心律失常、心力衰竭等。鉴于强化降脂的临床疗效，美国国家胆固醇教育计划发布的最新文件指出，强化降脂治疗对于高危的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者是可选的治疗方案。

尽管使用他汀类药物降脂治疗能明显降低冠心病不良事件的风险，但大多数患者仍有发生心血管事件的风险。因此，对于冠心病患者，尤其是具有潜在ACS事件的高危患者而言，联合其他药物开展治疗是必要的。依折麦布作为一种新型的胆固醇吸收抑制剂，因其独特的降脂途径和较高的安全性，已成为联合他汀类药物进一步降脂的理想药物。本文就依折麦布及其应用的研究进展作一综述。

1 依折麦布降脂的作用机制

依折麦布通过抑制肠道和肝脏吸收胆固醇来降低血胆固醇，这一途径主要通过抑制尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Niemann-Pick C1-like 1，NPC1L1)受体而发挥作用[11-12]。人类NPC1L1基因位于染色体7p13，是由13个跨膜结构域构成的多次跨膜蛋白，含N端结构域、大量糖基化位点和5个固醇敏感结构域[13]，主要在小肠和肝脏组织中表达。已有研究证实NPC1L1作为胆固醇转运蛋白，在肠道吸收胆固醇的过程中发挥了重要作用[14]。而依折麦布通过抑制小肠和肝脏中NPC1L1蛋白的活性，减少胆固醇向肝脏、小肠转运，从而降低血浆胆固醇水平。它作用于小肠刷状缘，在降低血浆胆固醇水平的同时，并不影响TG和脂溶性维生素的吸收，这一特性进一步提高了其临床治疗的安全性[15-17]。依折麦布可使胆固醇吸收减少54%～65%。单用依折麦布10 mg/d治疗可使血浆LDL-C降低约18%，而与他汀类药物联用可从抑制胆固醇合成和肠道胆固醇吸收两方面来降低胆固醇[15-16]。与单用他汀类药物治疗相比，联合使用他汀类药物能更显著降低LDL-C、载脂蛋白B和TG水平，提高HDL水平，从而使更多的患者能达到国家胆固醇教育计划目标[17-19]。

2 依折麦布对动脉粥样硬化斑块的作用

目前对于动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生发展的研究主要通过构建AS实验动物模型来进行，并通过观察模型动物对药物的反应来评估该药物的有效性和药理途径。目前已有不少有关依折麦布对AS的作用的动物研究报告。Nakagami等[20]采用ApoE基因敲除小鼠来探讨依折麦布的血管保护作用。研究人员在实验鼠中添加含有依折麦布[5 ml/(kg·d)]的饲料，3个月后发现，与对照鼠比较，依折麦布除了显著降低血浆胆固醇(降低76%)和LDL-C(降低78%)水平外，还使实验鼠的主AS斑块面积显著减少(P<0.05)。此外，依折麦布可通过增强血管对乙酰胆碱的反应，上调内皮型一氧化氮合酶的表达，抑制炎性标志物的表达(如白介素-6等)，进一步改善主动脉内皮功能障碍[20]。Graft等[21]通过苏丹染色和荧光素活体示踪技术发现，小鼠服用添加依折麦布饲料6个月和8个月后其头臂动脉的粥样硬化斑块面积明显减少(分别减少74%和86%，P<0.05)，反映粥样硬化病变程度的基质金属蛋白酶-9也显著减少(P<0.05)，提示依折麦布具有抑制AS形成的作用。依折麦布在其他实验动物(如兔和鱼等)中的研究同样也显示出其在AS中的保护作用[22-23]。

3 依折麦布对心血管疾病患者预后的影响

依折麦布作为首个选择性胆固醇吸收抑制剂，有关其对AS性心血管疾病患者预后的实验研究主要包括ENHANCE、IMPROVE-IT、SHARP和TAIWAN试验等。在ENHANCE研究中比较了依折麦布(10 mg)联合高剂量辛伐他汀(80 mg)与单用高剂量辛伐他汀(80 mg)对家族性高胆固醇血症患者颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)的影响，随访2年后结果显示，两种疗法对cIMT的平均基线水平的影响比较，差异无统计学意义，并且两组患者的临床心血管不良事件发生率的降幅比较，差异亦无统计学意义[24]。这一结果的公布引起了广泛争议，使随后的IMPROVE-IT研究备受期待。

IMPROVE-IT研究纳入了超过18 000例中-高危ACS中稳定患者，随机分组后分别给予依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀40 mg/d或单用辛伐他汀40 mg/d[25]。研究的主要临床终点事件包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死、不稳定心绞痛再入院治疗、冠状动脉重建或中风等，随访2.5年直至收集5 250例主要终点事件。研究显示，主要终点事件发生率显著降低，特别是冠心病死亡、非致命性心肌梗死和冠状动脉重建(依折麦布联合辛伐他汀组：17.5%，辛伐他汀组：18.9%)[26-29]。提示依折麦布不但可降低血脂水平，还能够改善临床预后。

需要明确的是， IMPROVE-IT研究与ENHANCE研究入选的患者人群不相同。ENHANCE研究入选的是家族性高胆固醇血症患者，既往鲜有心血管事件发生，而IMPROVE-IT入选的是ACS患者，后者更注重临床获益。 此外，SHARP、TAIWAN试验结果均提示，与单用他汀类治疗比较，他汀类联合依折麦布联合治疗可使因冠状动脉事件再住院率下降[30-31]，与IMPROVE-IT试验结果类似，进一步证实了依折麦布联合他汀类药物治疗可以改善心血管疾病患者预后。

4 依折麦布与抗炎的关系

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)与炎症关系密切，作为急性时相蛋白在各种急性炎症存在时有成倍增长之势，病变好转时又迅速降至正常，其升高幅度与炎症、感染程度呈正相关。Sager等[26]开展了依折麦布联合辛伐他汀对高脂血症患者超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)影响的研究。其将575例高脂血症患者随机分为4组，分别给予安慰剂、依折麦布10 mg/d、辛伐他汀、依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀进行治疗，疗程12周，测定治疗前后hs-CRP水平；治疗后结果显示，与单用辛伐他汀相比，辛伐他汀联合依折麦布能显著降低hs-CRP水平，而单用依折麦布与安慰剂在降低hs-CRP水平方面比较，差异无统计学意义。虽然他汀类药物降低hs-CRP水平的机制尚未明确，但在很大程度上可能与依赖其降低LDL-C或其他血脂的作用有关。当依折麦布联合辛伐他汀时能显著降低hs-CRP水平，这可能与联合依折麦布治疗可增强抗炎效应有关[26]。

Goldberg等[27]将887例高脂血症患者分为10组，分别给予安慰剂、10 mg/d的依折麦布、不同辛伐他汀(10、20、40、80 mg/d)以及不同剂量辛伐他汀联合依折麦布进行治疗，疗程共12周，结果显示，单独应用依折麦布和辛伐他汀患者的CRP水平分别减低12.5%和8.7%，LDL-C水平分别减低19.8%和38.5%，而依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者CRP水平降低达33.3%，LDL-C水平降低达53.2%，提示联合治疗不仅增强降脂疗效，还可增强抗炎效果。Ballantyne等[28]亦进行了相似的研究，将628例患者分为两组，并分别给予单用阿托伐他汀治疗和依折麦布联合阿托伐他汀治疗，结果发现联合组患者的hs-CRP水平降幅大于单用组(P<0.01)，提示依折麦布联合阿托伐他汀治疗可增强抗炎效果。

5 依折麦布的剂量与降脂效果

一项荟萃分析纳入5个随机对照实验共5 039例患者，结果表明，与单用他汀类药物相比，依折麦布10 mg/d联用他汀类药物能更明显地降低TC、LDL水平，且可轻度提高HDL水平[29]。 Chong等[32]对105例单用他汀类药物血脂仍未达标的患者加用依折麦布5 mg/d治疗，结果显示，虽然HDL和TG水平未见明显改变，但LDL水平降低24.0%，TC和TC/HDL比率降低达16.4%。治疗前仅14.3%患者的LDL<2.6 mmol/L，加用依折麦布5 mg/d后血脂达标率为63.8%。可见，对于单用他汀类药物仍不能使血脂达标的患者，联用半剂量依折麦布能明显改善疗效，且更为经济。

6 依折麦布的安全性

Knopp等[15]将827名高脂血脂患者分为依折麦布组(622例患者)和安慰剂组(205例)，对依折麦布的安全性进行研究，结果显示，依折麦布组有61%患者出现不良反应，安慰剂组有65%患者出现不良反应，两组间不良反应发生率差异无统计学意义。单用依折麦布组和安慰剂组最常见的不良反应均为头痛(依折麦布组为4%，安慰剂组为11%)和上呼吸道感染(依折麦布组为8%，安慰剂组为7%)，轻中度不良反应比例为95%。在治疗期间，依折麦布组有5例患者出现一过性肝酶升高，但无胆红素、黄疸、肝损伤病例。上述不良反应一般不需特别处理，不影响治疗，提示依折麦布具有良好耐受性。Deharo等[33]将128位ACS合并高脂血症的患者随机分为依折麦布(10 mg/d)联合辛伐他汀(40 mg/d)组和单用瑞舒伐他汀(20 mg/d)组，结果显示，两组均能显著降低LDL-C水平，但两组LDL-C水平降幅差异无统计学意义(P>0.05)，而瑞舒伐他汀组的肌痛发生率高于联合用药组(P<0.05)，说明依折麦布联合他汀类药物治疗与单用较大剂量他汀类药物治疗其降脂疗效一致，但副作用发生率更低。

7 小 结

依折麦布作为一种新型降脂药，通过抑制肠道胆固醇的吸收来降低血胆固醇水平，其与他汀类药物联合治疗不仅具有良好的安全性，而且能够在一定程度上改善心血管疾病患者的临床预后，降低心血管事件风险。依折麦布与他汀类药物联合使用，能更显著降低LDL-C、载脂蛋白B和TG水平，升高HDL水平，并能显著降低CRP等炎症指标水平。因此，依折麦布联合他汀类药物降脂可作为一种理想的治疗选择方案。

[1] Pedersen T,Kjekshus J,Berg K,et al.Randomised trial of cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)[J].Lancet,1994,344(8 934):1 383-1 389.

[2] Sacks FM,Tonkin AM,Shepherd J,et al.Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors:the Prospective Pravastatin Pooling Project[J].Circulation,2000,102(16):1 893-1 900.

[3] Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2002,360(9 326):7-22.

[4] Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet,2005,366(9 493):1 267-1 278.

[5] Hooper L,Summerbell CD,Higgins JP,et al.Dietary fat intake and prevention of cardiovascular disease:systematic review[J].BMJ,2001,322(7 289):757-763.

[6] Iestra JA,Kromhout D,Van Der Schouw YT,et al.Effect size estimates of lifestyle and dietary changes on all-cause mortality in coronary artery disease patients:a systematic review[J].Circulation,2005,112(6):924-934.[7] Davidson MH.Clinical significance of statin pleiotropic effects:hypotheses versus evidence[J].Circulation,2005,111(18):2 280-2 281.[8] Robinson JG,Smith B,Maheshwari N,et al.Pleiotropic effects of statins:benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(10):1 855-1 862.

[9] Buchwald H,Varco RL,Matts JP,et al.Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia.Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias(POSCH)[J].N Engl J Med,1990,323(14):946-955.

[10]Cannon CP,Steinberg BA,Murphy SA,et al.Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(3):438-445.

[11]Sudhop T,Lütjohann D,Kodal A,et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J].Circulation,2002,106(15):1 943-1 948.

[12]Kosoglou T,Meyer I,Veltri EP,et al.Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin[J].Br J Clin Pharmacol,2002,54(3):309-319.

[13]Wang J,Chu BB,Ge L,et al.Membrane topology of human NPC1L1,a key protein in enterohepatic cholesterol absorption[J].J Lipid Res,2009,50(8):1 653-1 662.

[14]Van Heek M,Farley C,Compton DS,et al.Ezetimibe selectively inhibits intestinal cholesterol absorption in rodents in the presence and absence of exocrine pancreatic function[J].Br J Pharmacol,2001,134(2):409-417.

[15]Knopp RH,Gitter H,Truitt T,et al.Effects of ezetimibe,a new cholesterol absorption inhibitor,on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia[J].Eur Heart J,2003,24(8):729-741.

[16]Dujovne CA,Ettinger MP,Mcneer JF,et al.Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor,ezetimibe,in patients with primary hypercholesterolemia[J].Am J Cardiol,2002,90(10):1 092-1 097.

[17]Gagné C,Bays HE,Weiss SR,et al.Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia[J].Am J Cardiol,2002,90(10):1 084-1 091.

[18]Ballantyne CM,Blazing MA,King TR,et al.Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia[J].Am J Cardiol,2004,93(12):1 487-1 494.

[19]Ballantyne CM,Abate N,Yuan Z,et al.Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia:the Vytorin Versus Atorvastatin(VYVA) study[J].Am Heart J,2005,149(3):464-473.

[20]Nakagami H,Osako MK,Takami Y,et al.Vascular protective effects of ezetimibe in ApoE-deficient mice[J].Atherosclerosis,2009,203(1):51-58.

[21]Graf K,Dietrich T,Tachezy M,et al.Monitoring therapeutical intervention with ezetimibe using targeted near-infrared fluorescence imaging in experimental atherosclerosis[J].Mol Imaging,2008,7(2):68-76.

[22]Stoletov K,Fang LH,Choi SH,et al.Vascular lipid accumulation,lipoprotein oxidation,and macrophage lipid uptake in hypercholesterolemic zebrafish[J].Circ Res,2009,104(8):952-960.

[23]Maekawa T,Komori K,Morisaki K,et al.Ezetimibe reduces intimal hyperplasia in rabbit jugular vein graft[J].J Vasc Surg,2012,56(6):1 689-1 697.

[24]Lu L,Krumholz HM,Tu JV,et al.Impact of the ENHANCE trial on the use of ezetimibe in the United States and Canada[J].Am Heart J,2014,167(5):683-689.

[25]Jarcho JA,Keaney JF.Proof that lower is better--LDL cholesterol and IMPROVE-IT[J].N Engl J Med,2015,372(25):2 448-2 450.

[26]Sager PT,Capece R,Lipka L,et al.Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients[J].Atherosclerosis,2005,179(2):361-367.

[27]Goldberg AC,Sapre A,Liu J,et al.Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Mayo Clinic Proceedings,2004,79(5):620-629.

[28]Ballantyne CM,Houri J,Notarbartolo A,et al.Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia:a prospective,randomized,double-blind trial[J].Circulation,2003,107(19):2 409-2 415.

[29]Mikhailidis DP,Sibbring GC,Ballantyne CM,et al.Meta-analysis of the cholesterol-lowering effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy[J].Curr Med Res Opin,2007,23(8):2 009-2 026.

[30]Baigent C,Landray MJ,Reith C,et al.The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease(Study of Heart and Renal Protection):a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2011,377(9 784):2 181-2 192.

[31]Lin CF,Gau CS,Wu FL,et al.Impact of ezetimibe coadministered with statins on cardiovascular events following acute coronary syndrome:a 3-year population-based retrospective cohort study in Taiwan[J].ClinTher,2011,33(9):1 120-1 131.[32]Chong E,Shen L,Poh KK.Half-dose ezetimibe add-on to statin therapy is effective in improving resistant hyperlipidaemia in Asian patients with ischaemic heart disease[J].Singapore Med J,2011,52(6):400-404.

[33]Deharo P,Pankert M,Quilici J,et al.Safety and effectiveness of the association ezetimibe-statin(E-S) versus high dose rosuvastatin after acute coronary syndrome:the SAFE-ES study[J].Ann Cardiol Angéiol(Paris),2014,63(4):222-227.

国家自然科学基金(81170307)

方钊(1991～)，男，在读硕士研究生，研究方向：冠心病基础和临床，介入心脏病学。

蒋学俊(1967～)，男，博士，教授，研究方向：冠心病基础和临床，介入心脏病学，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn。

R 54

A

0253-4304(2016)07-0983-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.26

2016-02-29

2016-05-26)