胡莹莹 尹志强

白细胞介素36与银屑病

胡莹莹 尹志强

白细胞介素36主要分布在皮肤、支气管上皮和脑组织中，通过与受体复合体（白细胞介素36受体和白细胞介素1受体辅助蛋白）结合作用于上皮细胞、免疫细胞等，在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用。白细胞介素36通过诱导促炎症细胞因子、抗菌肽、趋化因子等促进炎症反应以抵御外界病原微生物。同时由于促炎症细胞因子及趋化因子等释放，诱发银屑病等自身免疫性疾病或免疫相关的炎症性疾病。白细胞介素36受体广泛低表达，且未被高度调控，在皮肤中能与分布广泛的白细胞介素36发挥其免疫学效应，因此，抗白细胞介素36受体的抗体可成为银屑病的潜在治疗。

银屑病；白细胞介素36；上皮细胞；免疫；抗体

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81301387）

白细胞介素36（IL⁃36）家族包括激动性配体IL⁃36α（IL⁃1F6）、IL⁃36β（IL⁃1F8）、IL⁃36γ（IL⁃1F9）和受体拮抗剂IL⁃36Ra（IL⁃1F5、IL⁃36RN）均是IL⁃1家族成员。3个激动性配体共用异二聚体受体，包括IL⁃36受体（IL⁃36R）和IL⁃1受体辅助蛋白，并引起相同的信号级联反应，激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶，进而招募和激活各种免疫细胞促进炎症反应［1］。IL⁃36通过诱导上皮细胞和免疫细胞特别是角质形成细胞产生多种细胞因子、趋化因子和抗微生物蛋白，在抵御外界病原微生物的同时，还会引起自身免疫性疾病及免疫相关的炎症性疾病，如银屑病、SLE、类风湿性关节炎［2］。

1 IL⁃36α与银屑病

IL⁃36α是IL⁃36家族中的重要成员，其基因同其他IL⁃36家族成员一样位于2号染色体，与IL⁃1Ra有24%的同源性［2］，主要在银屑病患者的皮肤中，由角质形成细胞和骨髓来源的树突细胞分泌［1］。IL⁃36的结构均有一个疏水核心和典型的β三叶草结构，并且都缺少信号肽和半胱天冬酶1切割位点，因此，不能直接被引导到内质网上分泌［3］。IL⁃1β和肿瘤坏死因子（TNF）α刺激人类角质形成细胞后，IL⁃36R和IL⁃36α表达显著上调。TNF⁃α和IL⁃17A刺激角质形成细胞也可以产生IL⁃36α，IL⁃22可以增强这种作用，反之IL⁃36α在人类上皮细胞中又可刺激抗菌肽和基质金属蛋白酶的产生。脂多糖也可以刺激脂肪组织相关的巨噬细胞表达IL⁃36α mRNA，并提高其表达水平。IL⁃36α在成熟脂肪细胞中可引发炎症基因表达。有学者构建的皮肤内IL⁃36α过度表达的转基因小鼠出现了与人类银屑病皮损相似的病变，证明了银屑病皮损的维持需要IL⁃36持续表达。小鼠模型也表明，IL⁃36在银屑病皮损中而非关节中发挥着促炎作用［4］。最新的转录组分析发现，在银屑病皮损中IL⁃36、IL⁃37、IL⁃38等细胞因子被放松调控，因此加重银屑病患者的皮损［5］。银屑病患者皮损中，CXCL1表达增多，IL⁃36α可刺激角质形成细胞表达CXCL1。在小鼠中，IL⁃36α可以引起 CXCL1的水平明显增高［3］。用 IL⁃36α 刺激CD11c+T细胞可以上调中性粒细胞趋化因子CXCL1和CXCL2以及TNF⁃α和CD40，且CD11c+可以诱导CD4+T细胞的增殖［6］。研究发现，IL⁃36α的表达强烈依赖于IL⁃1α，且未经过处理的IL⁃36α与IL⁃1α会形成一个自我放大的炎症环路，二者的相互作用在银屑病发病中起显著作用［7］。

2 IL⁃36β与银屑病

IL⁃36β主要由树突细胞（DC）和T淋巴细胞表达，γδT细胞在一定情况下也能产生IL⁃36β［8］。表皮生长因子可以调节IL⁃36α和IL⁃36β在皮肤内的表达，在成纤维细胞生长因子受体缺陷的小鼠中，其皮肤屏障的缺陷会激活角质形成细胞和γδT细胞，并在表皮中大量表达IL⁃36β。IL⁃36β可以促进自身分泌，形成一个类似于IL⁃1自分泌或旁分泌环境［4］。微生物和外界环境因素可以通过Toll样受体激活DC，使其释放IL⁃12和IL⁃23，两种炎症因子可以促进T细胞极化为效应T细胞，并分泌TNF⁃α、IFN⁃γ、IL⁃17和（或）IL⁃22，这些炎症因子相互协作刺激角质形成细胞，产生大量生长因子和炎症介质，最终形成一个病理性的恶性循环［9］。在人类单核细胞来源的树突细胞中，IL⁃36β可以提高IL⁃12和IL⁃18的表达水平，同时导致能产生IFN⁃γ的Th1细胞增殖，这在固有免疫中发挥重要作用［10］。Th1细胞在银屑病中占主要优势并抑制Th2增殖，两种T细胞的失衡对银屑病发病起到重要作用［11］。同时IL⁃36β可通过提高细胞表面主要组织相容性复合体Ⅱ和CD83、CD86的表达而促进单核细胞来源的树突细胞成熟。在IL⁃1基因座发现包括编码IL⁃36β和IL⁃38基因的单核苷酸多态性与银屑病性关节炎有较高的易感性相关［12］。

3 IL⁃36γ与银屑病

IL⁃36γ与IL⁃1Ra只有20%的同源性［2］。银屑病皮损中IL⁃36γ的mRNA水平明显升高［13］。角质形成细胞受到TNF⁃α和IFN⁃γ的刺激后，IL⁃36γ的表达增加并通过IL⁃1Rap2激活核因子κB通路。在过度表达IL⁃1Rrp2的Jurkat T淋巴细胞中，IL⁃36Ra可抑制IL⁃36γ激活核因子κB［14］。有学者提出，IL⁃36γ的释放和转录具有半胱天冬氨酸酶1依赖性。外周血单核细胞在烟曲霉的培养下，可诱发产生IL⁃36γ和IL⁃36Ra，且IL⁃36γ的产生依赖于dectin⁃1/Syk和Toll样受体4信号通路［15］。IL⁃36γ可诱导抗菌肽LL37产生，而LL37在人类表皮角质形成细胞中可作为警报素，因LL37可引起多种细胞因子的产生，如CXCL2、CXCL8（IL⁃8）、CXCL10（IP10）和CXCL20（MIP3a）［16］。在用抗TNF治疗Crohn病患者所引起的银屑病样皮损时，IL⁃36γ和IL⁃17C可以协同形成并维持一个促炎自扩环。在角质形成细胞中，成熟的IL⁃36γ能够建立一个炎症基因表达谱，提高TNF⁃α、CCL20、S100A7、诱导型一氧化氮合酶以及IL⁃36γ自身的mRNA表达水平。在骨髓细胞中，IL⁃36γ可作为固有转录因子T⁃bet靶［17］。近期通过免疫组化分析，IL⁃36γ可作为银屑病患者重要的生物标记，不仅可用于疾病诊断而且可用于临床上对疾病活动性的评估［18］。

4 IL⁃36Ra与银屑病

IL⁃36Ra是与IL⁃1Ra拥有最高同源性的IL⁃36家族成员，其同源性达到了52%，因而其是继IL⁃1α、IL⁃1β、IL⁃1Ra和IL⁃18发现后，首先被发现的IL⁃36成员。IL⁃36Ra主要由角质形成细胞表达，IL⁃36Ra与IL⁃1Ra有很高的同源性，却无类似IL⁃1Ra的生物活性。IL⁃36Ra需经去除N⁃端甲硫氨酸才能获得完全的生物拮抗活性，但发挥此作用的酶尚未被发现［3，8］。IL⁃36Ra通过与IL⁃36R的结合来阻止第二受体IL⁃1受体辅助蛋白的招募［3］，在IL⁃36Ra存在时，IL⁃17和IL⁃22的表达水平会出现下调［4］。泛发性脓疱性银屑病是一种威胁生命的类型，有学者在突尼斯银屑病患者中，发现了由IL⁃36Ra突变导致产生少量不稳定的与IL⁃36R亲和力降低的IL⁃36Ra，因此，不能抑制IL⁃36R介导的炎症反应。但并非所有泛发性脓疱性银屑病患者的IL⁃36Ra都会发生突变，特别是伴寻常性银屑病患者［19⁃20］。最近，有学者指出，单独的泛发性脓疱性银屑病是一种不同的亚型，特别是在病因学上应区别于泛发性脓疱性银屑病伴寻常性银屑病的患者，且单发的泛发性脓疱性银屑病大部分病因是IL⁃36Ra突变导致的IL⁃36Ra不足［12］。日本学者研究表明，半胱天冬酶招募区家族成员14短臂的基因突变所产生的变体是泛发性脓疱性银屑病伴随寻常性银屑病的易感因素，且在患泛发性脓疱性银屑病的日本人中并未发现半胱天冬酶招募区家族成员的突变［21］。

5 IL⁃36R与银屑病

IL⁃36R表达在单核细胞和DC细胞表面，且DC细胞占绝大部分。IL⁃36R广泛低水平表达，且未被高度调节［1］。人类T细胞和中性粒细胞不表达IL⁃36R，因而T细胞和中性粒细胞对IL⁃36不产生效应，因此，IL⁃36并不直接作用于CD4+T细胞、CD8+T细胞与中性粒细胞。DC和单核细胞表达IL⁃36R可被IL⁃36激活，产生生物学效应，表达和产生炎症细胞因子。IL⁃36R除了能与以上4种配体结合之外，最新发现的IL⁃1家族成员IL⁃1F10（IL⁃38）同样能与其结合，并发挥着与IL⁃36Ra相似的生物学拮抗效应［22］。IL⁃36α 、IL⁃36β与IL⁃36γ均可通过IL⁃36R和IL⁃1受体辅助蛋白激活核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶、ERK1/2与JNK通路而靶向作用于IL⁃8，导致了IL⁃6、IL⁃12与IL⁃18的分泌［3］。近年来，已研发出抗IL⁃36R抗体的药物以治疗银屑病，这正是利用了IL⁃36R在银屑病病程中的信号传导作用［23］。

综上所述，IL⁃36家族各成员在调节银屑病炎症和银屑病的维持过程中起重要作用，目前对IL⁃36的研究越来越深入，特别是在调节皮肤疾病的炎症过程中的作用。随着IL⁃36在银屑病发病中的作用被逐步阐明，针对IL⁃36特别是抗IL⁃36R的抗体的生物制剂，将很可能成为银屑病治疗的新希望。

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Interleukin⁃36 and psoriasis

Hu Yingying,Yin Zhiqiang.Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Yin Zhiqiang,Email:yzq2802@sina.com

Interleukin⁃36（IL⁃36）is mainly expressed in the skin,bronchial epithelium and brain tissues,and plays an important role in innate immunity and adaptive immunity by acting on epithelial cells and immune cells via binding to a heterodimer receptor comprised of IL⁃36 receptor（IL⁃36R）and IL⁃1 receptor accessory protein.IL⁃36 can induce the expressions of pro⁃inflammatory cytokines,antimicrobial peptides and chemokines to defend against pathogens in the environment.The release of pro⁃inflammatory cytokines and chemokines can also cause the occurrence of autoimmune diseases or immune⁃related inflammatory diseases,such as psoriasis.IL⁃36R,which is widely expressed at low levels and does not seem to be highly regulated,exerts immunological effects via binding to widely distributed IL⁃36.Therefore,anti⁃IL⁃36R antibodies are expected to be a potential therapy for psoriasis.

Psoriasis;Interleukin⁃36;Epithelial cells;Immunity;Antibodies

国家自然科学基金（81301387）

10.3760/cma.j.issn.1673⁃4173.2016.06.006

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科

尹志强，Email:yzq2802@sina.com

2015⁃12⁃01）