郑学军　王晓霞　阮海玲　杨金良　赵亚君



高尿酸血症的干预研究进展

郑学军王晓霞阮海玲杨金良赵亚君

随着人们物质生活的提高以及生活方式的改变，高尿酸血症的患者逐年增多。高尿酸血症与高血压、心脑血管疾病和代谢性疾病高度相关，严重威胁人类健康。本文通过回顾高尿酸血症的高危因素、治疗药物的种类，以及近年来中药领域在治疗高尿酸血症的研究研究成果，认为中药现代化将在治疗高尿酸血症方面发挥不可估量的作用。

高尿酸血症;尿酸;中药

高尿酸血症(hyperuricemia)表现为体内嘌呤代谢异常导致血尿酸水平超出正常范围。近年来，随着人们饮食结构和生活方式的改变，高尿酸血症的患者逐年增加，严重威胁人类的身体健康。

1　高尿酸血症的发生危害和危险因素

大量研究表明高尿酸血症与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、糖耐量异常等同等协同作用，与高血压、冠心病等心血管疾病密切相关。Lottmann等[1]的研究表明高尿酸血症是全因死亡和心血管死亡的独立危险因素。杨喆等[2]研究结果提示尿酸水平越高冠脉病变支数越多，高尿酸血症患者冠脉狭窄程度与尿酸水平呈正相关性。对于PCI术后高尿酸血症患者发生慢血流或无复流的风险增加，高水平sUA是冠脉再灌注不佳的危险因素。Yu等[3]对中国东北农村女性人群进行调查更年期与高尿酸血症和左心室肥厚的关系。调查结果显示在绝经后高尿酸血症是左心室肥厚的独立危险因素，而在绝经前没有这种相关性。

针对高尿酸血症发生的危险因素，大量调查显示血脂尤其是三酰甘油升高以及肥胖体型为其高危因素。陈涛等[4]对我国9省市35～70岁人群高尿酸血症进行调查发现男性、肥胖、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高甘油三酯以及饮酒是高尿酸血症危险因素。高尿酸血症患者中发生血脂异常的比例最高，其次为肥胖、高血压。吴婷婷等[5]通过对2288例18岁以上体检人群测定的尿酸值及代谢综合征各组分的生化指标值进行分析，显示：腹型肥胖和甘油三酯与血尿酸值升高呈显著正相关，而女性高尿酸血症还与LDL-c呈呈显著正相关。Fu等[6]调查了我国社区居民血清尿酸水平和高尿酸血症与心血管代谢危险因子的关联性。结果显示：高尿酸血症的患病率达到7.6%，血尿酸水平与年龄、性别、身高体重指数、三酰甘油、LDL-c水平呈正相关，与HDL-c呈负相关；男性发生率约为女性的1.858倍。

2　高尿酸血症的治疗药物应用及研究进展

针对高尿酸血症发生的机制，高尿酸血症的治疗主要围绕在抑制尿酸生成和促尿酸排泄两个方面。

2.1抑制尿酸生成主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要代表药物为别嘌醇，但因其严重的肝功能损害的副作用，其使用受到很大限制，一般用于痛风的急性发作，而对于需要长期使用逐渐降低血尿酸水平的维持用药是不适用的。非布索坦是近年来用于治疗伴有高尿酸血症痛风患者的一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床应用可明显降低血尿酸水平，不良反应少，表现轻微，具有自限性。但对于继发轻中度肝、肾功能损害的患者，也不推荐用于无症状HUA治疗[7]。

2.2促进尿酸排泄药物主要通过作用于近端肾小管的尿酸盐转运体抑制肾小管对尿酸的二次吸收，增加尿酸排泄量降低血尿酸水平。主要药物是苯溴马隆，但有研究认为苯溴马隆可能导致严重肝中毒已退出欧洲市场[8]，但有研究分析认为应需要更多的证据支持上述观点[9]。

2.3中药有效成分研究由于高尿酸血症的长程降尿酸治疗(非药物治疗和药物治疗)是非常重要的，而临床常用降尿酸的药物的副作用不能长期，因此寻找高效而副作用较低的药物显得尤为迫切。近年来我国在应用单味中药或中药方剂治疗高尿酸血症方面开展了很多的研究。从研究的结果上分析，中药有效成分中，黄酮类化合物、生物碱和酚类化合物均有降血清尿酸的作用，且其治疗机理方面可能是联合了促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的两个方面。

芦丁(Rutin)为黄酮类化合物，Chen等[10]的研究结果显示芦丁可以明显降低注射氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，并且可以下调葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9)和尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1)的基因转录和蛋白的表达水平，同时上调阴离子转运蛋白1(anion transporter 1)和阳离子转运蛋白(cation/carnitine transporters)的基因转录和蛋白的表达水平。认为芦丁通过调节肾脏的离子转运提升肾功能而降低血清尿酸值。李广枝等[11]对藤茶中有效成分属于黄酮类物质的二氢杨梅素(3,5,7,3’,4’,5’-六羟基-2,3-双氢黄酮醇，dihydromyricetin，DMY)的降尿酸作用，结果表明藤茶中二氢杨梅素的高、中剂量具有显著降低血清尿酸的作用，同时对肾脏损害具有保护和治疗作用。

黄柏以盐酸小檗碱的含量最高，吕耀中等[12]研究了二妙丸水提取物对高尿酸血症小鼠尿酸失衡及其相关基因和蛋白水平的影响。二妙散/丸由黄柏、苍术两味中药组成。其中可以显著降低血清尿酸值的药物主要是黄柏水提取物，同时黄柏水提取物降低肝脏尿酸水平，及sCr水平，增加尿液中尿酸水平和uCr水平，其可下调XOD mRNA和蛋白表达，降低肾脏mURAT1 mRNA和蛋白表达水平。而苍术水提取物则无显著影响。从实验结果中还可以看出，高剂量的黄柏水提取物的降低血清尿酸作用明显强于低剂量黄柏水提取物，而二妙丸的作用又优于单一了黄柏水提取物，说明黄柏和苍术可能存在协同作用。宋英等[13]研究了另一种生物碱吴茱萸碱降低血清尿酸的作用及机制。研究结果显示：吴茱萸碱分散片高低剂量组在给药后血清尿酸值均降低，但低剂量组降血尿酸效果比高剂量组明显。同时实验显示：吴茱萸碱分散片对鸡血清中丙氨酸氨基转移酶活性影响较小，而显著降低鸟嘌呤脱氨酶(GD)和腺苷脱氨酶(ADA)活性，并且低剂量组的作用强于高剂量组，长时(14d)给药可引起XOD活性降低。

在酚类化合物的研究中，刘艳等[14]研究了丹参醇提物对小鼠血清尿酸的降低作用。丹参醇提物中原儿茶醛、丹酚酸B的含量较高，结果显示中低剂量的丹参醇提物可明显降低血清尿酸值，同时尿液尿酸值升高。其中低剂量组的作用强于高剂量组，2组对肝脏XOD活性均有一定的抑制作用。认为丹参醇提物是通过促进尿液尿酸的排泄实现降低血清尿酸的作用。而虎杖乙醇提取物中主要成分是白藜芦醇，它属于芪三酚类成分，闫云霞等[15]研究了虎杖醇提物对血清尿酸的影响。结果显示：虎杖可明显降低血清尿酸值，同时升高尿液尿酸值，在此过程中肝脏XOD活性均有一定的抑制作用。虎杖血清尿酸的降低作用随剂量增高，作用有增强的趋势。认为虎杖是通过促进尿液尿酸的排泄实现降低血清尿酸的作用。另外有研究显示：虎杖的水提物可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，还认为虎杖的降低血清尿酸作用还可能与此有关[16]。芒果苷是一种多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、抗癌和提高免疫力等多种药理活性。胡庆华等[17]研究结果显示芒果苷显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平, 提高24 h尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分数，具有促进肾脏尿酸排泄和保护肾功能作用。研究发现，芒果苷显著下调高尿酸血症小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体1(mURAT1) 和葡萄糖转运体9 (mGLUT9) mRNA 和蛋白表达并上调肾脏有机阴离子转运体1 (mOAT1) 表达，提示芒果苷可能通过抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促进高尿酸血症小鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。另外，芒果苷显著上调肾脏有机阳离子和肉毒碱转运体 (mOCT1、mOCT2、mOCTN1 和mOCTN2) 表达水平、提高尿液 mUMOD水平并降低血清和肾脏 mUMOD水平，这些发现可能与其改善肾功能作用有关。

从上述研究来看，三类中药有效成分均有促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的功能，而从另外方面分析：(1)黄酮类化合物，如芦丁、藤茶，这类成分主要具有消炎、镇痛、抗氧化、护肝、降血糖，降血脂等功能。(2)生物碱类，如黄柏的盐酸小檗碱、吴茱萸碱，这类成分主要具有抗肿瘤、抗炎、降低体重、控制血糖等功效。(3)多酚类，如丹参醇提物、虎杖醇提物和芒果苷，这类成分主要具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病等功能。不难看到，三种化学成分共有的功能是与身体的血糖调节，以及脂肪和体重调节有关联。这与前述相关调查中显示的血清尿酸水平与高血糖、高血脂和肥胖相关的调查结果相一致。

伴随社会的进步和物质生活的丰富，人们的生活方式和饮食习惯发生了很大的变化，高尿酸血症的人群逐渐增多，高尿酸血症尤其是隐性的高尿酸血症对人体的健康造成了很大的威胁，对人体心脑血管的影响日趋严重。对于高尿酸血症的诊治标准，2010年[18]提出治疗建议如下： (1)高尿酸血症治疗目标值：血尿酸<357 μmol/L(6 mg/dl)；(2)体检时常规进行血尿酸检测，尽早发现无症状高尿酸血症；(3)所有无症状高尿酸血症患者均需进行治疗性生活方式改变，尽可能避免应用使血尿酸升高的药物；(4)无症状高尿酸血症合并心血管危险因素或心血管疾病(包括高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常)时，血尿酸>8 mg/dl给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的高尿酸血症，血尿酸>9 mg/dl给予药物治疗；(5)积极控制无症状高尿酸血症患者并存的心血管危险因素。2013年中华医学会指出“目标治疗”策略：对于高尿酸血症合并心血管危险因素和心血管疾病及代谢性疾病患者，男性血尿酸>420 μmol/L，女性>360 μmol/L时，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使血尿酸长期控制在<360 μmol/L[19]。对于有痛风发作的患者，则需将血尿酸长期控制在300 μmol/L以下，以防止反复发作。

除了药物的治疗之外，加强患者对高尿酸血症危害的认知，以及督导患者改变生活方式等方面开展长程降尿酸治疗(urate lowering therapy,ULT)可能更加有效降低sUA[20,21]。在长程降尿酸的实际临床工作中，还应当根据患者的基本病，对患者的血糖代谢情况、血脂代谢情况和尿酸代谢情况进行统筹考虑，综合治疗，以达到更加合理的用药和治疗。同时应加快研发副作用较小的高效降血清尿酸的新型药物，而我国的中药现代化将在这个方面发挥不可估量的作用。

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075000河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院风湿免疫科(郑学军、阮海玲、杨金良、赵亚君)；河北省崇礼县人民医院(王晓霞)

R 593

A

1002-7386(2016)16-2525-03

2016-04-07)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.16.039