缬沙坦联合氨氯地平对原发性高血压患者的BPV的影响及其作用机制

2016-03-07陆云海黄成兰张卫琴

中国循证心血管医学杂志 2016年12期

陆云海，黄成兰，张卫琴

· 论著 ·

陆云海1，黄成兰1，张卫琴1

目的探讨缬沙坦联合氨氯地平治疗原发性高血压患者的降压效果、对患者血压变异性的影响及其作用机制。方法选取2010年1月～2015年12月于海门市第四人民医院心血管内科治疗的140例原发性高血压患者进行研究，随机分为试验组和对照组，试验组70例采用缬沙坦联合氨氯地平治疗，对照组70例采用缬沙坦联合氢氯噻嗪治疗，分别在治疗6周、12周后对比两组患者的血压控制效果、血压变异性、血浆一氧化氮（NO）、内皮素（ET）水平。结果治疗前、治疗6周、12周后，两组患者的24 h平均收缩压（24 hSBP）、24 h平均舒张压（24 hDBP）、日间收缩压（dSBP）、日间舒张压（dDBP）、夜间收缩压（nSBP）、夜间舒张压（nDBP），指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周、12周后，试验组患者24 h收缩压变异性（24 hSBPV）、24 h舒张压变异性（24 hDBPV），显著低于对照组（P＜0.05），试验组的ET低于对照组、NO高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组血压达标率比较，差异无统计学意义（84.29% vs. 80.00%，P＞0.05）。结论缬沙坦联合氨氯地平治疗原发性高血压的疗效与缬沙坦联合氢氯噻嗪效果相近，但是能够更好的减低血压变异性，其作用机制可能与改善血管内皮功能有关。

缬沙坦；氨氯地；原发性高血压；血压变异性

高血压是心血管疾病发生的重要危险因素，严重影响患者的生活质量和健康。长期高血压可以促进冠心病、脑血管疾病等发生，增加患者病死率，远期生存预后不佳[1,2]。血压变异性（BPV）是评估高血压患者短时期内血压波动情况的重要指标，BPV的增加提示血压波动性较大、稳定性不足，同时BPV上升以进一步加剧心血管的损伤[3-5]。现阶段临床上降压药物种类较多，如何获取较为理想的降压效果，并降低BPV、提高降压的稳定性，是临床医师共同关注的内容。本研究探讨了缬沙坦联合氨氯地平相比于缬沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2010年1月～2015年12月于海门市第四人民医院心血管内科治疗的140例原发性高血压患者进行研究，患者知情同意并签署知情同意书，经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①原发性高血压的诊断标准参考中华医学会心血管疾病分会的诊断标准[6]；②3次非同日血压测量值收缩压（SBP）/舒张压（DBP）＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③所有患者在进入本次研究时均停用既往降压药物。排除标准为：①脑血管病史者；②合并急性冠脉综合症的患者、心力衰竭、心源性休克、继发性高血压的患者；③严重肝肾功能不全、痛风、高尿酸血症的患者；④对治疗药物具有严重的不良反应的患者。根据治疗方法随机分为试验组70例、对照组70例。对照组：清晨口服缬沙坦（南京扬子江药业有限公司，规格：40 mg/片，国药准字：H20058393），80 mg，1/d；氢氯噻嗪（江苏泰康生物医药公司，规格：12.5 mg/片，国药准字：H20058494），12.5 mg，1/d，连续治疗8周；试验组：口服缬沙坦，80 mg，1/d，同时联合口服氨氯地平（江苏泰康生物医药公司，规格：5 mg/片，国药准字：H20057493），5 mg，1/日，连续治疗12周。试验组70例，男性41例、女性29例，年龄58～79岁，平均66.9±7.2岁，平均病程8.6±3.9年，入组时SBP 157.5±6.8 mmHg、DBP 89.2±8.0 mmHg，既往降压药应用情况：钙通道阻滞剂36例、血管紧张素酶抑制剂（ACEI）18例、β受体拮抗剂16例、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）9例、利尿剂18例。对照组70例，男性45例、女性25例，年龄56～79岁，平均66.2±8.0岁，平均病程9.1±4.4年，入组时SBP 158.3±8.0 mmHg、DBP 88.0±9.4 mmHg，既往降压药应用情况：钙通道阻滞剂40例、ACEI 21例、β受体拮抗剂13例、ARB 7例、利尿剂14例。

1.2 监测指标分别对比两组患者治疗前、治疗6周、12周后的24 h平均收缩压（24 hSBP）、24 h平均舒张压（24 hDBP）、日间收缩压（dSBP）、日间舒张压（dDBP）、夜间收缩压（nSBP）、夜间舒张压（nDBP）、24 h收缩压变异性（24 hSBPV）、24 h舒张压变异性（24 hDBPV）；对比两组患者治疗前、治疗12周后的血浆一氧化氮（NO）、内皮素（ET）水平；对比两组患者治疗12周后的血压达标率：依据2010年版《中国高血压防治指南》，24 h动态血压平均值＜130/80 mmHg，血压晨峰＜35 mmHg为治疗达标。

1.2.1 动态血压监测采用日本尼士DS-250型无创便携式动态血压监测仪，测定两组患者早8:00至次日8:00左上臂24 h血压。测量时间间隔为白天（8:00～22:00）1/0.5 h，夜间（22:00～次日8:00）1/h。有效记录指：SBP 70～260 mmHg，DBP 40～150 mmHg，脉压差10～100 mmHg。记录并对比24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP等指标。

1.2.2 NO及ET水平检测清晨采集空腹静脉血，分离血清后，-20℃保存待测，采集标本后1周内检测NO、ET，相关指标测定采用电化学发光全自动免疫分析仪（美国雅培i2000），检测试剂盒购自福建新大陆生物技术有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。

1.3 统计学方法数据分析采用SAS 10.0软件处理，计量资料采用均数±标准差（s）表示，重复测量数据比较采用重复测量的方差分析法；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料描述及比较两组患者的年龄、性别等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后动态血压监测结果比较试验组及对照组患者治疗6周、12周后，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP测定值较同组治疗前呈显著降低趋势（P＜0.05）；治疗前、治疗6周、12周后，两组患者的24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP指标组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗前后血压变异性比较治疗前，两组患者的24 hSBPV、24 hDBPV指标，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周、12周后试验组和对照组患者24 hSBPV、24 hDBPV指标较同组治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后，试验组患者24 hSBPV、24 hDBPV低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组患者血管内皮功能指标比较治疗前，两组患者的血浆NO、ET差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后试验组及对照组血浆ET指标较同组治疗前降低、NO较同组治疗前升高（P＜0.05）；治疗12周后,试验组的ET显著的低于对照组、NO显著高于对照组（P＜0.05）（表4）。

2.5 两组患者血压达标率比较试验组的血压达标率与对照组的差异无统计学意义（84.29% vs. 80.00%，P＞0.05）（表5）。

3 讨论

高血压是临床上较为常见的基础性疾病，相关研究显示高血压的发病率可达0.006%以上，近三年来呈现出一定上升趋势[7]。饮食习惯、精神因素及异常易感基因等，均可以促进原发性高血压的发生，特别是在年龄大于55岁人群中，高血压发病率可上升3～4倍[8]。长期血压控制不良可增加冠状动脉粥样硬化、脑血栓、高血脂症等发生风险，患者的生命健康受到严重威胁。血压变异是评估血压波动幅度的重要指标，生理性的BPV往往在清晨较高、下午及夜晚逐渐下降，病理性的HPV失去了其随着人体生物钟而变化的规律，BPV值较高，患者24 h内的SBP或者DBP的波动幅度较大。高水平的BPV可以通过氧化应激反应促进心脑血管内皮细胞功能层的损伤，加剧泡沫细胞、单核细胞等对于血管内皮的侵蚀，促进粥样斑块等继发性病理改变的发生[9,10]。临床上对于高血压患者的药物治疗目标不仅以降压为唯一目的，同时还应避免短期内血压波动幅度过高导致的BPV的上升。

表1 两组患者的一般资料描述及比较

表2 两组患者24 h动态血压监测结果比较（s，mmHg）

注：24 hSBP：24 h平均收缩压、24 hDBP：24 h平均舒张压；dSBP：日间收缩；dDBP：日间舒张压；nSBP：夜间收缩压；nDBP：夜间舒张压；与本组治疗前比较，aP＜0.05

指标组别治疗前治疗6周治疗12周对照组 85.4±7.9 75.2±8.0a78.2±9.1adSBP 试验组 155.2±11.3 129.6±8.1a132.5±8.8a对照组 156.2±12.0 130.4±8.6a133.7±10.5adDBP 试验组 87.6±8.2 75.8±8.4a82.4±7.6a对照组 86.9±9.1 76.7±8.8a83.4±9.0anSBP 试验组 142.5±9.9 121.0±8.5a124.9±8.5a对照组 144.0±8.5 122.7±7.2a127.3±10.0anDBP 试验组 82.6±8.1 72.2±7.9a73.9±9.5a对照组 83.4±8.5 73.6±8.5a74.6±6.9a

缬沙坦是有效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以有效抑制血管紧张素-肾素-醛固酮系统的激活，各种类型的高血压动物模型的体内试验均表明缬沙坦具有良好降压作用。氢氯噻嗪可以增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，改善水钠代谢、降低血压，氨氯地平作为钙离子拮抗剂，可以促进动脉管壁的松弛，降低血管外周阻力。已有的研究虽然探讨了缬沙坦联合氨氯地平或者氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床效果[11,12]，但对于BPV改善效果的分析研究不足。

本研究发现治疗后的两组患者的24 h动态血压均明显改善，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP等指标较治疗前明显下降，提示缬沙坦联合氢氯噻嗪或者缬沙坦联合氨氯地平均可以有效控制患者的血压，但治疗后的两组患者间的动态血压监测值无明显差异，提示不同的降压组合降压效果较为相似。Sueta D等[13,14]通过回顾性分析了54例原发性高血压患者的临床治疗资料，发现缬沙坦联合氨氯地平或者氢氯噻嗪治疗后患者的24 hDBP、24 hSBP均可下降15%以上，且不同降压方案治疗后的血压相比并无差异，这与本研究的结论较为一致。治疗后的24 hSBPV、24 hDBPV均明显下降，提示了两组患者治疗后原发性高血压患者的血压均得到了平稳的控制，血压波动幅度减低，而试验组患者治疗后的24 hDBPV、24 hSBPV较对照组更低，差异具有统计学意义，表明试验组患者的血压控制更为理想，血压变异率更低。氨氯地平可以促进痉挛的动脉管壁舒张，可以改善动脉内皮层的自主神经反射，降低外源性因素导致的血压波动的上升，从而稳定血压、降低BPV值。NO、ET是影响血管内皮功能的重要指标，ET的上升可以显著促进血管收缩，而NO的释放可以促进血管舒张、改善血管痉挛表现，本研究中治疗后的两组患者的ET下降、NO上升，且试验组的相关指标的改善更为明显，提示缬沙坦联合氨氯地平治疗可能通过影响血清中NO及ET的表达，进而改善BPV。但需要注意的是，Ulusoy S等[15]研究者并未发现缬沙坦治疗后的血清NO的上升，这与本研究的结论并不完全一致，考虑可能与样本量不足、临床资料的收集偏移等有关。血压达标率的分析可以发现,不同的降压方案的降压效果较为相似，其主要区别仍然在于对于BPV的影响方面。

表3 两组患者24 h血压变异性比较（s）

注：24 hSBPV：24 h收缩压变异性；24 hDBPV：24 h舒张压变异性；与本组治疗前比较，aP＜0.05

表4 两组患者血管内皮功能比较（s）

注：NO：一氧化氮；ET：内皮素；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 n NO（μmol/L） ET（ng/L）治疗前治疗12周治疗前治疗12周试验组 70 30.11±8.16 54.21±9.64a44.70±7.02 32.57±5.09a对照组 70 31.52±9.00 45.28±8.57a45.92±6.67 36.68±6.13at值 —0.971 5.792 1.054 4.316 P值 —0.344 ＜0.001 0.321 ＜0.001

综上所述，缬沙坦联合氨氯地平与缬沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压，其降压效果较为相似，但缬沙坦联合氨氯地平可以进一步改善血压变异，其机制可能与抑制血清中ET的表达、上调NO的表达有关。

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本文编辑：阮燕萍本文编辑：阮燕萍

Effect of valsartan combined with amlodipine on BPV in essential hypertension patients and its mechanism

LU Yun-hai*, HUANG Cheng-lan, ZHANG Wei-qin.*Department of medicine, Haimen fourth people's hospital, Haimen, Jiangsu 226100, China.

LU Yun-hai, E-mail: luyunhai@126.com

ObjectiveTo investigate the effect of valsartan combined with amlodipine on the antihypertensive effect of blood pressure variability in patients with essential hypertension and its mechanism.Methods140 patients with essential hypertension treated by cardiovascular medical treatment from January 2010 to December 2015 in Haimen Fourth People's Hospital of Jiangsu Province were selected. The patients were randomly divided into experimental and control groups. The 70 patients in the trial group were treated with valsartan and amlodipine and the control group was treated with valsartan and hydrochlorothiazide. Blood pressure control, blood pressure variability, plasma nitric oxide (NO), endothelin (ET) levels were compared between the two groups after 6 and 12 weeks of treatment, respectively.ResultsBefore treatment, after 6 weeks and 12 weeks of treatment, there was no statistical significance between two groups among 24 h mean systolic pressure (24 hSBP), 24 h mean diastolic blood pressure (24 hDBP), daytime systolic blood pressure (dSBP), day diastolic blood pressure (dDBP), nighttime systolic blood pressure (nSBP), night diastolic blood pressure (nDBP) (P＞0.05). The 24 h systolic blood pressure variability (24 hSBPV), 24 h diastolic blood pressure variability (24 hDBPV) of the experimental group were significantly lower than those of the control group (P＜0.05) after 6 and 12 weeks of treatment. ET in experimental group was lower than that in control group, while NO was higher than that in control group, the difference was significant (P＜0.05). There was no significant difference between the two groups with respect to blood pressure compliance rate (84.29% vs. 80.00%, P＞0.05).ConclusionThe efficacy of valsartan combined with amlodipine in treatment of essential hypertension was similar to that of valsartan combined with hydrochlorothiazide, but the effect of valsartan combined with amlodipine on blood pressure variability was better than that of amlodipine combined with amlodipine. The mechanism may be related to the improvement of vascular endothelial function.

Valsartan; Amlodipine; Essential hypertension; Blood pressure variability

R544.1

1674-4055(2016)12-1497-04

1226100 海门,江苏省海门市第四人民医院内科

陆云海,E-mail:luyunhai@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.24