赵　朋 综述，苏新良审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

甲状腺微小乳头状癌治疗方式探讨

赵朋 综述，苏新良△审校
（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

甲状腺肿瘤/治疗；乳头状瘤/治疗；癌，小细胞/治疗；导管消融术；淋巴结切除术；综述

对甲状腺微小癌的定义曾有过争议，但较能够达成共识的是世界卫生组织在1988年提出的定义：将瘤体最大直径小于或等于10 mm的甲状腺癌称为微小癌，且无论有无淋巴结转移。其中又以甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）最为常见［1］。由于甲状腺微小癌绝大多数为乳头状癌，所以PTMC成为临床研究热点，然而对其治疗方式一直存在较多争议。焦点集中于是否需积极手术治疗、手术治疗时原发灶切除及淋巴结清扫范围及术后的后续治疗等方面。本文针对上述问题作一简要综述。

1　非手术治疗

国外学者持有较为保守的观点认为，多数PTMC处于亚临床状态，发病隐匿，患者甚至可终身带瘤生存，不影响生存时间和生活质量，因此，不主张积极给予手术治疗，建议随访观察，待其出现进展后再给予手术治疗也为时不晚，这样既可避免过度医疗，也可减少喉返、喉上神经损伤，甲状旁腺功能减退等手术并发症对患者造成的伤害。日本学者对1 395例PTMC患者进行了研究，其中1055例给予手术治疗，对340例进行了随访观察（平均随访74个月）。结果显示，340例随访患者中6.4%、15.9%患者在5、10年后肿瘤直径增大超过3 mm以上，1.4%、3.4%患者在5、10年后出现新发转移病灶，而在发现癌灶增大或出现转移灶后再给予手术治疗，患者预后与积极给予手术患者无明显差异。因此，主张对无转移、无症状的PTMC患者可不给予任何治疗，只需积极随访观察［1-2］。日本Kuma医院也进行了类似研究，结果同样发现，PTMC患者随访观察中出现进展征象（如病灶增大或新出现颈部淋巴结转移）后再给予手术治疗也为时不晚［3］。

射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）的原理是插入结节内的电极针通过引入高频交流电使结节内的极性分子和离子快速震动，相互间产生摩擦使电能转化为热能，高温使结节凝固、坏死［4］。RFA可部分替代外科手术疗法，广泛应用于肝癌、肾细胞癌、肺癌等的治疗中［5］。目前，在甲状腺领域RFA还主要用于良性结节的治疗，且效果较为肯定，对局部复发或远处转移或姑息性切除的手术风险高危的甲状腺癌患者RFA亦可适用［6］。RFA是否适用于甲状腺癌原发病灶的报道较少，且存在争议。刘晓玲等［7］报道了9例接受RFA治疗的PTMC患者的疗效，9例患者均顺利恢复，未出现并发症，随访时间12～18个月，超声造影检查未见甲状腺癌复发及其他异常影像学表现。但也有报道称，RFA术后电极取出时可能将携带的残余癌组织种植在所经孔道中，形成种植灶［8］。甲状腺癌的治疗不仅是处理原发病灶及淋巴结，后续的131碘及内分泌治疗同等重要，而RFA只是针对单一结节治疗，无法评估甲状腺癌患者的危险分级，故作者认为，其在治疗原发性甲状腺癌方面作用有限。

2　手术治疗

PTMC不等同于早期癌，虽然其分化较好、恶性程度低，但因其有“多中心”发生学说，有的早期即可出现颈部淋巴结及远处转移，故多数国内外学者倾向于早期积极给予手术治疗，但手术切除范围尚未达成一致意见［9］。

2.1原发灶的处理目前，常用手术方式主要有3种：患侧腺叶联合峡部切除术、双侧腺叶全切除术、患侧腺叶全切除联合对侧近全切除术。

2.1.1患侧腺叶联合峡部切除术在原发病灶的处理方面患侧腺叶联合峡部切除术属分化型甲状腺癌（包括PTMC）的最小手术切除范围。该术式可降低喉返神经损伤、永久性低钙等并发症发生率，又可避免全切除术后造成的甲状腺功能低下。但施行该手术的PTMC患者需满足以下条件：（1）颈部无放射史；（2）无淋巴结及远处转移；（3）无甲状腺腺外侵犯；（4）无其他不良病理类型；（5）单发病灶。应注意PTMC有“多中心”发生的趋势，行患侧腺叶联合峡部切除术可能残留对侧隐匿病灶，故术前需谨慎评估。

2.1.2双侧腺叶全切除术对已有淋巴结转移的PTMC患者行双侧腺叶切除联合颈淋巴结清扫术已基本达成共识，但对无淋巴结转移（CN0）的PTMC患者有学者也支持积极地行全切除术，且许多西方国家已将双侧腺叶全切除术作为PTMC的常规手术方式［10］，其理由：（1）PTMC虽然体积小，但其生物学行为仍属成熟的恶性肿瘤，且部分较早就可发生淋巴结，甚至远处转移；（2）PTMC具有多发病灶特点，He等［11］研究表明，PTMC患者中有36.3%为多灶性肿瘤，这些多发病灶是通过腺体内淋巴转移而成，还是独立的肿瘤其原因尚不清楚；（3）有些病灶隐匿，全切除术可避免这些病灶的遗留；（4）术后需行放射性碘治疗的患者为提高131碘的疗效要求切除尽可能多的腺体；（5）全切除术后可通过监测血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平对患者进行随访，监控肿瘤的复发和转移。但有些学者对行双侧腺叶全切除术持反对态度，认为是过度医疗，且全切除术导致喉返神经损伤等并发症发生率增高，患者术后需终身服用甲状腺素片、生活质量差等。但作者认为，全切除术益大于弊，全切除术患者复发率明显低于其他术式，经验丰富的外科医生可最大限度地降低神经损伤等并发症的发生。

2.1.3患侧腺叶全切除联合对侧近全切除术甲状腺功能未必已完全了解，切除双侧腺叶后会使机体失去腺体的全部功能，而药物又不一定能完全弥补，全切除术也增加了神经损伤等并发症发生率，故有学者建议保留少许腺体，提出甲状腺近全切除术。与全切除术比较，近全切除术优点是能保留少量腺体及功能，减少喉返神经及甲状旁腺损伤。甲状腺近全切除术是在切除甲状腺时保留侧面喉返神经进入环甲肌附近约1 g甲状腺组织。也有相关研究支持这样的术式，姜福全等［12］对227例甲癌患者的临床资料进行了回顾性分析，提倡PTMC患者行甲状腺近全切除术，结果显示，与全切除术比较，患者生存率并无差异。

2.2颈部淋巴结清扫范围颈淋巴结转移是甲状腺癌患者复发率增高及生存率降低的重要危险因素，为更好地区分颈部淋巴结，一直多沿用美国耳鼻喉头颈外科基金协会修改定制的Ⅰ～Ⅵ区6个分区（组），目前，又将上纵隔淋巴结归结为Ⅶ区，甲状腺淋巴引流区域主要在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ区，其中Ⅵ、Ⅶ区又被称为中央区。

2.2.1中央区淋巴结清扫（central compartment lymph node dissection，CCND）近年来，人们对中央区淋巴结越来越重视，甚至有学者将其称为前哨淋巴结［13］。甲状腺癌中央区淋巴结转移率高，但因解剖位置较隐匿，术前评估有无转移较困难。对术前影像学及临床评估无转移证据的PTMC患者（CN0）是否需预防性施行CCND。Caliskan等［14］对842例（CN0）PTMC患者行CCND，术后病理证实有218例（25.9%）存在同侧中央区淋巴结转移，故认为即使术前无证据表明有淋巴结转移仍有必要行预防性CCND，且行CCND有助于确定肿瘤分期。So等［15］对551例颈部淋巴结评估阴性的PTMC患者行CCND，结果37.0%出现颈部淋巴结转移，分析还发现，男性患者、肿瘤多灶性、有包膜外浸润是PTMC颈部淋巴结转移的高危因素，故建议PTMC患者需行预防性CCND，特别是上述高危人群。所以，多数学者建议，PTMC患者常规行预防性CCND，该术式也无须延长颈部切口。

2.2.2颈侧区淋巴结清扫有研究显示，中央区未发生淋巴结转移时颈侧区淋巴结转移率为4.3%，而在中央区淋巴结发生转移后颈侧区淋巴结转移率为45.5%［16］。故建议术中对中央区淋巴结进行活检，若存在转移则应选择性进行颈侧区淋巴结清扫。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区均属于颈侧区淋巴结，但是否均需要清扫。Lim等［17］对伴中央区淋巴结转移的甲状腺癌患者进行预防性择区淋巴结清扫后进行数据统计分析发现，颈侧区淋巴结转移主要集中在Ⅲ、Ⅳ区；石岚等［18］研究发现，甲状腺乳头状癌易发生Ⅵ区淋巴结转移，其次是Ⅲ、Ⅳ区，Ⅴ区较少发生转移。故清扫的重点应该是Ⅲ、Ⅳ区，术中Ⅲ、Ⅳ区淋巴结活检方法也简单、易行，Ⅱ、Ⅴ区是否清扫可根据术中情况及术前影像学检查结果决定。

3　术后的后续治疗

3.1促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制治疗甲状腺癌术后内分泌治疗是指通过口服一定剂量甲状腺素使血清TSH抑制在正常低值或以下，这样既可补充甲状腺癌术后患者所缺乏的甲状腺激素，防止甲状腺功能低下的发生；也可抑制甲状腺癌细胞生长，从而预防甲状腺癌的复发和转移［19］。分化型甲状腺癌术后长期TSH抑制治疗对高危患者可显著降低疾病的局部复发和病死率。有研究表明，甲状腺癌的相关死亡和复发与TSH水平呈正相关［20］。美国国立综合癌症网络2012年《分化型甲状腺癌诊治指南》对TSH抑制治疗的原则进行了相关推荐：（1）有残余病灶或复发风险高危患者需将TSH抑制在0.1 mU/L以下，而对无病灶残留证据且复发风险低危的患者应使TSH维持在正常变动范围的低限。（2）风险低危但Tg阳性、超声检查正常的患者维持TSH为0.1～0.5 mU/L。（3）复查多年均无病生存者可使TSH维持在正常变动范围内［21］。值得注意的是长期外源性甲状腺激素的应用及TSH的抑制可导致患者出现亚临床甲状腺功能亢进症及骨骼系统等并发症，如心悸、失眠、心律失常、骨质疏松等，常规补充足量的钙（1 200 mg/d）和维生素D（1 000 U/d）具有保护作用。所以，TSH抑制程度不仅要考虑其益处，还要注意潜在风险。

3.2放射性核素治疗131碘治疗包含2个层次：（1）清除术后残留甲状腺组织（简称清甲）；（2）清除手术不能切除的转移灶（简称清灶）［22］。放射性碘（radioactive iodine，RAI）清甲有利于通过检测血清Tg和131碘全身显像监测甲状腺癌患者术后疾病进展情况。美国甲状腺学会建议［23］：对PTMC，无论单灶还是多灶，只要不伴高危因素（有远处及淋巴结转移、肉眼可见腺外浸润），不推荐使用RAI治疗。对伴高危因素的PTMC术后均需给予RAI治疗。对RAI治疗时间多数学者主张在术后3～4周，治疗前不给予甲状腺素替代治疗，因为甲状腺功能低下状态可提高残余甲状腺组织摄碘率；但也有部分学者建议，术后给予甲状腺激素替代治疗后2～3个月给予RAI，理由是患者术后处于甲状腺功能低下状态不利于伤口愈合，此时给予131碘治疗不利于组织修复［24］。

4　长期随访

对PTMC，非手术治疗的主要措施是密切随访，随访的重要性不言而喻；而对给予手术治疗的PTMC患者术后长期随访同等重要，目的在于对临床治愈者实行监控，以便早期发现肿瘤复发及转移，若怀疑存在肿瘤残余或淋巴结转移可及时给予残余甲状腺切除及颈淋巴结清扫等手术治疗。彩色多普勒超声检查甲状腺及区域淋巴结具有较高灵敏度，且具有方便、快捷、无放射性等特点，可作为随访的首选检查方法［25］；Tg也是常用的随访指标，如术后Tg水平再次升高提示转移或复发的可能［26］。

5　小　结

由于PTMC多数进展缓慢，预后较好，故其治疗方式存在不少争议。作者倾向于积极给予手术治疗，但也要结合患者意愿。患侧腺叶联合峡部切除联合患侧CCND为最小的手术范围，若术中发现中央区淋巴结转移则需进行对侧全切除及患侧颈侧区淋巴结清扫术，Ⅲ、Ⅳ区为常规清扫区域，Ⅱ、Ⅴ区是否清扫可结合术中Ⅲ、Ⅳ区肿大淋巴结情况及术前彩超检查情况。存在淋巴结转移而行甲状腺全切除术的PTMC患者“手术治疗、131碘、内分泌治疗”三部曲的标准治疗方式缺一不可。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.020

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（2015-12-11）