陈梦娇，丁佩军，张慧敏

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203)



中医药对特应性皮炎免疫调节作用的研究进展

陈梦娇1，丁佩军2，张慧敏2

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203)

中医药；特应性皮炎；免疫调节

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD) 作为一种以红斑、丘疹、脱屑、瘙痒和皮肤干燥为主要表现的常见过敏性皮肤病，起病于儿童期，常有“Atopic March”的最初表现，包括哮喘、食物过敏和过敏性鼻炎[1]。《金匮要略》称之为“浸淫疮”，《外科正宗》将之命名为“奶癣”，《医宗金鉴》对此病进行了详细的描述：“奶癣，因儿在胎中，母食五辛，夫餐炙煿，移热与儿，生后遍身发为奶癣，流脂成片，睡卧不安，瘙痒不觉……此症生婴儿头顶，或生眉端，又名奶癣，层起白屑，形如癣疥，由胎中血热，落草受风缠绵，此系干癣；有误用烫洗，皮肤起粟，瘙痒无度，黄水浸淫，延及遍身，即成湿疮”。

该病成人的患病率为2%～10%，儿童为15%～30%[2]，已成为一个社会共同面临的健康问题。现认为特应性皮炎患者由于免疫异常[3]、角质细胞分化改变、慢性皮损区表皮明显增生[4]以及皮肤屏障功能受损等因素的影响，导致对过敏原、病原体等环境因素的易感性增强[5]、经皮水分丢失量增加和皮脂量减少[6]而发病，免疫异常为特应性皮炎发病的中心环节。为进一步明确对该病免疫异常与中医药免疫调节作用的认识，寓证于病，从病识证，揭示一条分子诊断和分子治疗的新途径，现综述如下。

1　特应性皮炎发病相关的免疫因素

1.1AD与IgEIgE在AD的发病机制中扮演着重要的角色，大多数患者的血清中可检测出总IgE水平升高及某些变应原特异性的IgE增高。IgE的产生主要因过敏原、病原体等刺激炎症性树突状表皮细胞，与天然CD4+T细胞相互作用，进而在IL-10的作用下，天然CD4+T细胞转化为Th2，通过释放IL-4和IL-13，诱导B细胞经历高频体细胞突变(somatic hypermutation)和抗体类别转换(class switching)，转变为变应原特异性的IgE浆细胞。而慢性AD皮损处的Thl细胞产生IFN-γ,抑制Th2细胞和IgE合成。IgE主要通过与高亲和力受体FcεRI及低亲和力受体FcεRⅡ结合发挥作用。IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的四聚体(αβγ2)FcεRI结合，当与抗原结合时，受体发生交联，导致脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、IL-4等生物活性物质[7]。有报道称抗IgE的单克隆抗体治疗AD可获得显著的临床疗效[8]。

1.2AD与Th1/Th2细胞分化失衡Th1/Th2细胞分化失衡所引起的细胞因子分泌异常是特应性皮炎疾病发生的重要因素。Th0细胞在遗传背景、病理因素、局部细胞因子环境及T细胞激活的共刺激信号等因素的影响下可分化为Th1和Th2细胞。Th1细胞以分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子为主，Th2细胞以分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子为主。研究发现急性特应性皮炎发病以Th2和Th22细胞激活为主[9-10]，以Th2细胞占优势的状态主导着疾病的发生发展。全身Th2应答常是急性起始进程的第一步，继而在趋化因子启动下Th1细胞也积极参与皮炎的慢性过程。在慢性期Th1型相关指标呈现较高水平，而非转变至极端的Th1型细胞激活[3]。此外，AD患者的瘙痒促进细胞因子IL-31在血清中亦可见高表达[11-12]，并且与疾病的严重程度呈正相关[13]。与Th2型免疫应答相关的IL-1家族细胞因子IL-33及其受体ST2在特应性皮炎患者的皮损处可见明显升高，推断其与AD的发病有关，且IL-33/ST2信号转导通路在AD急性发作期起着重要作用[14]。

2　中医药实验研究

2.1中药提取物研究随着药品科技的发展，精制中药提取物受到了高度重视，植物中药提取物在治疗特应性皮炎上也展现出相应的免疫调节作用。有研究发现小构树提取物可显著降低特应性皮炎小鼠因炎症引起的皮肤增厚，减少皮损区肥大细胞浸润，降低小鼠血清IgE、IL-4水平。其中藤构叶提取物还可以显著抑制HaCaT细胞分泌的hTARC[15]；小构树心材提取物可以抑制HaCaT细胞中TARC/CCL17、MDC/CCL22及RANTES/CCL5的分泌[16]。丝瓜提取物能降低致敏NC/Nga小鼠血清IgE和组胺水平，减少皮损部位肥厚、出血症状及表皮角化过度程度和肥大细胞浸润情况；同时抑制由TNF-α/IFN-γ诱导的HaCaT细胞产生特应性皮炎相关细胞因子TARC和RANTES[17]。另有研究者发现栀子提取物可降低血清总IgE和IL-4水平，并下调特应性皮炎小鼠皮损处的IL-4、IL-6和TNFα的mRNA表达水平，从而抑制Th2型细胞反应[18]。桑白皮提取物可缓解粉尘螨诱导的特应性皮炎小鼠皮损处的症状，减少炎症因子释放，并降低血清IgE和组胺水平[19]。

2.2中药复方研究有学者根据中医理论，采取现代科学的实验研究方法，发现当归补血汤可有效减轻特应性皮炎模型小鼠的皮肤炎症、减少肥大细胞、嗜酸性粒细胞的浸润，并可显著降低血清IgE水平及Th2型相关细胞因子IL-4、IL-5水平[20]。加减蛇床子汤(百部、蛇床子、苦参、当归、柴胡根、威灵仙、紫萍)可通过降低Th2型细胞因子IL-31而显著减轻瘙痒症状，同时能通过降低血清IgE水平及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等炎症细胞的浸润而明显降低皮损部位表皮及真皮的厚度，并减少皮肤红斑症状，此外，加减蛇床子汤也可抑制其他Th2型细胞因子的表达，降低IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子水平[21]。另有研究者发现艾草香汤剂(艾叶50 g，防风15 g，蛇皮10 g，蝉蜕10 g，川椒10 g，藿香10 g，白矾10 g，荆芥15 g，甘草15 g)可通过下调特异性皮炎血清IgE和TGF-β等细胞因子的表达，降低Th2免疫反应，缓解和改善特异性皮炎临床症状[22]。周爱妍等[23]研究了健脾化湿方(党参15 g、苍术12 g、白术15 g、陈皮6 g、茯苓15 g、白藓皮12 g、地肤子9 g、土茯苓12 g、当归9 g、生地12 g、丹皮9 g、甘草6 g)对特应性皮炎小鼠皮肤AQP3 mRNA及蛋白表达的影响，发现治疗组可显著改善AD小鼠皮肤AQP蛋白及AQP3 mRNA表达，促进水液代谢功能的恢复，改善皮肤屏障功能。

3　中医药临床研究

3.1中药内服运用西药治疗AD所产生的不良反应日益受到人们的关注，而在中医理论指导下，内服中药可以增强AD患者体质、改善睡眠状况、缓解神经焦虑等临床症状，通过着眼于全身而减轻疾病症状，取得较好疗效。谢艳飞等[24]研究了自拟复方(沙参15 g，黄芪15 g，防风15 g，白术10 g，薏苡仁10 g，茯苓10 g，甘草6 g)治疗AD的疗效，发现治疗组IgE显著下降，CD4和CD4/CD8明显提高，表明口服该中药复方对AD的治疗有重要价值。杨爱荣[25]用消异止痒汤(太子参10～15 g，黄芪10～15 g，白术5～10 g，茯苓10 g，白芍10～15 g，龙骨15～30 g，炒薏苡仁、生薏苡仁各10 g，莲子10～15 g，甘草5 g)加减治疗儿童特应性皮炎45例，发现中药治疗后IL-2和IFN-γ水平较治疗前上升，而IL-4和IL-17较前下降，提示消异止痒汤对AD患者Th1/Th2平衡有调节作用，从而控制病情。廖勇梅等[26]通过研究培土清心方(由太子参、连翘、淮山药、薏苡仁、淡竹叶等组成)对AD患者血清总IgE、ECP的影响，发现治疗后患者血清总IgE、ECP明显下降。杨扬等[27]应用运脾化湿清肺汤治疗脾虚型特应性皮炎并观察患者血清IL-2、sIL-2R的表达情况，发现运脾化湿清肺汤治疗脾虚型特应性皮炎具有确实的临床疗效，能极大程度地降低血清学sIL-2R水平，从而增强机体免疫力，降低患者疾病复发率。

3.2中药外用外用中药组方以清热燥湿解毒、凉血祛风止痒为主，且携带方便、疗效确切、直达病所，显示出明显的临床优势，如黄忠奎等[28]应用除湿止痒软膏治疗195例特应性皮炎患者，发现2周后皮损PASI评分明显下降，患者治疗后取得了较好的临床疗效。苏传丽等[29]通过观察红花逍遥片联合甘草润肤剂治疗血虚风燥型特应性皮炎(AD)的临床效果及对患者血液中免疫因子水平的影响，发现中药治疗组IL-17A、IL-23、TARC/CCL17表达水平下调明显，证明红花逍遥片联合甘草润肤洗剂可负向调控CXCL10/IP-10和IL-17A的表达从而影响表皮角化过程，达到治疗特应性皮炎的目的。

4　总结与展望

西医诊病、中医辨证，两者思路似乎截然不同，然而从分子生物的角度研究中医药对疾病的治疗，发现原来证其实寓于病之中。中药内服治疗各证型特应性皮炎组方多样，可通过调节免疫球蛋白IgE及多种免疫细胞、细胞因子而起到治疗特应性皮炎的效果。研究发现外用中药亦可起到显著的临床疗效，且毒副作用少、使用方便，然而关于外用中药对特应性皮炎免疫调节作用的研究较少，有待后期进一步观察。近年来关于中医药调节Th1/Th2免疫细胞平衡方面取得了重大进展，为临床治疗特应性皮炎提供了新的思路和方向。但尚少发现中医药干预特应性皮炎疾病信号传导通路方面的研究，目前发现IL-33/ST2信号传导通路与特应性皮炎密切相关，提示关于中医药在调节IL-33/ST2信号轴方面的作用机制亟须关注。如能明确中医药调节与疾病信号传导通路之间的相关性，将为中医药治疗特应性皮炎的理论依据与科学内涵提供新的思考方向。

[1]Shaker M.New insights into the allergic march[J].Curr Opini Orthopaed，2014,26(4):516-520

[2]Odhiambo JA,Williams HC,Clayton TO,et al.Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three[J].J Aller Clin Immunol，2009,124(6):1251-1258

[3]Guttman-Yassky E,Nograles KE,Krueger JG.Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis-Part I:Clinical and pathologic concepts[J].J Aller Clin Immunol，2011,127(5):1110-1118

[4]Gittler JK,Shemer A,Suárez-Farias M,et al.Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis[J].J Aller Clin Immunol，2012,130(6):1344-1354

[5]Baker BS.The role of microorganisms in atopic dermatitis[J].Clin Experim Immunol，2006,144(1):1-9

[6]Boguniewicz M,Leung DY.Atopic dermatitis:A disease of altered skin barrier and immune dysregulation[J].Immunol Rev，2011,242(1):233-246

[7]吴忠,李宏.特应性皮炎的免疫学发病机制[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2008,2(4):291-296

[8]Schmitt J,Schakel K.Omalizumab als therapeutiche alternative beim atopischen eczema[J].Der Hautarzt，2007,58(2):128-132

[9]Gittler JK,Shemer A,Suárez-Farias M,et al.Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol,2012,130(6):1344-1354

[10] Leung DY.New insights into atopic dermatitis:role of skin barrier and immune dysregulation[J].Allergol Int,2013,62(2):151-161

[11] Raap U,Wichmann K,Bruder M,et al.Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis[J].J Aller Clin Immunol，2008,122(2):421-423

[12] Kato A,Fujii E,Watanabe T,et al.Distribution of IL-31 and its receptor expressing cells in skin of atopic dermatitis[J].J Dermatol Sci，2014,74(3):229-235

[13] Raap U,Weiβmantel S,Gehring M,et al.IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis[J].Pediat Aller Immunol，2012,23(3):285-288

[14] Savinko T,Matikainen S,Saarialho-Kere U,et al.IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: Expression profiles and modulation by triggering factors[J].J Investigat Dermatol，2012,132(5):1392-1400

[15] Lee HY,Ha H,Lee JK,et al.The leaves of broussonetia kazinoki siebold inhibit atopic dermatitis-like response on mite allergen-Treated Nc/Nga mice[J].Biomolec Therapeut，2014,22(5):438-444

[16] Lee JK1,Ha H,Lee HY,et al.Inhibitory effects of heartwood extracts of Broussonetia kazinoki Sieb on the development of atopic dermatitis in NC/Nga mice[J].Biosci Biotechnol Biochem，2010,74(9):1802-1806

[17] Ha H,Lim HS,Lee MY,et al.Luffa cylindrica suppresses development of Dermatophagoides farinae-induced atopic dermatitis-like skin lesions in Nc/Nga mice[J].Pharmaceu Biol，2015,53(4):555-562

[18] Sung YY,Lee AY,Kim HK.The gardenia jasminoides extract and its constituent, geniposide, elicit anti-allergic effects on atopic dermatitis by inhibiting histamine in vitro and in vivo[J].J Ethnopharmacol，2014,156:33-40

[19] Lim HS,Ha H,Le H,et al.Morus alba L.Suppresses the development of atopic dermatitis induced by the house dust mite in NC/Nga mice[J].BMC Complement Alternat Med，2014,14:139

[20] Fang LW,Cheng CC,Hwang TS,et al.Danggui Buxue Tang inhibits 2,4-dinitrochlorobenzene: Induced atopic dermatitis in mice[J].Evid-Bas Complem Alternat Med，2015,2015:672891

[21] Park BK,Park YC,Jung IV,et al.Gamisasangja-tang suppresses pruritus and atopic skin inflammation in the NC/Nga murine model of atopic dermatitis[J].J Ethnopharmacol，2015,165:54-60

[22] 赵玉梅,高月娟,范景辉.艾荆香汤剂对特异性皮炎小鼠血清IgE和TGF-β表达的影响[J].中医药临床杂志，2014,26(8):844-845

[23] 周爱妍,史传奎,范玉.健脾化湿方对特应性皮炎小鼠皮肤AQP3 mRNA及蛋白表达的影响[J].中国麻风皮肤病杂志，2015,31(1):18-20

[24] 谢艳飞,孙占林.复方中药治疗特应性皮炎疗效及对免疫功能调节作用研究[J].中国医药指南，2013,11(12):688-689

[25] 杨爱荣.消异止痒汤加减治疗儿童期特应性皮炎45例[J].中国实验方剂学杂志，2015,21(5):206-209

[26] 廖勇梅,陈达灿,陈德宇.培土清心方对特应性皮炎患者血清总IgE、ECP影响的研究[J].江西中医药，2013,44(8):15-16

[27] 杨扬，宋瑜，蔡希，等.运脾化湿清肺汤对脾虚型特应性皮炎血清IL-2、sIL-2R影响的临床研究[J].山西中医学院学报，2015,16(5):32-34

[28] 黄忠奎，陈平，魏文南.除湿止痒软膏治疗特应性皮炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2010,19(21):2647-2648

[29] 苏传丽，吴志洪，钟江，等.红花逍遥片对血虚风燥型特应性皮炎患者免疫因子影响的研究[J].实用中西医结合临床，2015,15(10):10-13

张慧敏，E-mail:happy2003_1@msn.com

国家自然科学基金资助项目(81302970)；上海市“杏林新星”计划(ZY3-RCPY-2-2007)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.041

R758

A

1008-8849(2016)24-2734-03

2016-02-15