郑晶　程科云

慢性肾功能不全对心房颤动的影响

郑晶程科云

心房颤动作为临床最常见的持续性心律失常，其主要危害在于严重影响患者生活质量，显著增加卒中和死亡风险。慢性肾功能不全是多种因素共同作用引起的常见病理状态，常合并有内环境紊乱和心血管系统改变。两者具有许多共同的危险因素。既往流行病学研究显示肾功能不全患者中心房颤动发病率较一般人群显著增高。本文就慢性肾功能不全与心房颤动的关系，从流行病学、病理生理机制等方面做一综述。

1　心房颤动的流行病学

心房颤动作为临床最常见的持续性心律失常，是指心肌丧失了正常规律的舒缩活动，而代之以快速且不协调的颤动，进而影响心脏功能。心房颤动带来的不利影响除降低患者生活质量及增加医疗负担外，主要危害在于增加了卒中和死亡风险，且心房颤动相关卒中较一般卒中具更高的死亡率和致残率[1]。国外大规模流行病学研究显示心房颤动人群总体患病率约为1%～8%[2-3]，数据随各中心心房颤动检查认定方法和调查人群不同而有所差异。心房颤动患病率与年龄呈正相关，65岁以上人群的心房颤动患病率可达9%[3]，而超过1/3的心房颤动患者集中在80岁以上的高龄人群[4]。在美国大约有230万心房颤动患者，欧洲有450万，而在中国则达到近800万。一项前瞻队列研究显示，我国心房颤动总体患病率约为男性人群1.4%，而女性人群0.7%，发病率为男性人群每年1.68‰，女性人群每年0.76‰[5]。

慢性肾功能不全是多种因素作用下，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的常见临床病理状态，是心血管疾病的独立危险因素。流行病学调查显示美国大约有2 600万慢性肾功能不全患者，人群患病率约为11%[6]，而针对我国南方主要城市人群的调查研究显示慢性肾脏疾病患病率为10.1%[7]。

慢性肾功能不全与心房颤动均为年龄相关的疾病，两者存在流行病学等多方面交集。目前多项研究显示各阶段肾功能不全的患者中均存在心房颤动高风险，且肾功能不全是影响心房颤动复律预后的不利因素，同时增加心房颤动相关卒中和死亡的风险。

针对轻中度肾功能不全患者中心房颤动流行病学的研究显示慢性肾功能不全患者较一般人群心房颤动风险显著增加。CRIC研究纳入3 267例轻中度肾功不全的非透析患者，总体心房颤动患病率为18%，其中超过1/4的患者集中在79岁以上，且肾小球滤过率（eGFR）≤45ml/（min×1.732）的人群中心房颤动患病风险较普通人群高2～3倍[8]。EGARDS研究进一步扩大研究人群，纳入26 917例45岁以上的美国成年人，以eGFR和蛋白尿为标准将研究人群分为慢性肾脏疾病（CKD）1～5期以及非CKD患者，发现心房颤动患病率与肾功能水平呈负相关，即随着eGFR下降，心房颤动患病风险增加[9]。而另一项前瞻性试验，ARIC试验纳入10 328例无心房颤动病史的患者，平均随访10.1年，发现低水平eGFR和（或）大量蛋白尿的患者心房颤动发病风险显著增加[10]。并且，肾功能不全对心房颤动发生、发展的不利影响随着肾功能的恶化而显著增加，终末期肾病接受透析患者的心房颤动患病率约为27%～32%，且呈上升趋势[8,11-12]，这与心房颤动类型、透析治疗时间、是否合并其他疾病有关。

此外，慢性肾功能不全增加心房颤动相关卒中和血栓风险。ATRIA研究发现蛋白尿和肾功能下降是心房颤动患者发生卒中和血栓风险的独立危险因素[13]。Chen SA等[14]纳入338例低血栓形成风险（CHA2DS2-VASc评分0～1分）的非瓣膜病心房颤动患者，分别计算每位患者的eGFR和肌酐清除率（CCr），定义心血管死亡和系统血栓形成（包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和周围动脉血栓）为主要终点事件，随访（53.6±32.1）月，得出总体终点事件发生率为0.4%/年，而合并肾功能不全的患者中终点事件发生率则上升为2.29%/年，提出肾功能不全是血栓低危心房颤动患者发生心血管死亡和血栓事件的独立危险因素。而另一项主要针对我国女性人群的研究也证实肾功能不全是心房颤动患者卒中和全因死亡的重要危险因素[15]。同时，合并肾功能不全的心房颤动患者发生卒中的预后更差。来自成都卒中注册中心的研究数据显示合并肾功能不全的心房颤动患者卒中相关死亡风险增加近2倍，并指出对于具有卒中史的心房颤动患者，合理干预肾功能不全或能提高预后[16]。

2　心房颤动的病理生理机制

目前相关研究认为，慢性肾功能不全与心房颤动在病理生理机制上相互影响，在病情发展上相互促进。除年龄外，慢性肾功能不全与心房颤动具有许多共同的危险因素，例如高血压、糖尿病、代谢综合征等[17-18]。目前对于肾功能不全对心房颤动的影响机制尚未明确，可能机制包括交感高活性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、微炎症状态和氧化应激、促进左心房重构等诸多方面。

2.1交感神经高活性既往研究证明慢性肾功能不全患者中交感神经活性明显增强。交感神经高活性参与肾脏疾病的发生和发展全过程，并与其并发症密切相关[19-20]。交感神经对肾脏循环、肾小管转运水和溶质以及肾脏内分泌调节有重要作用，该效应在肾损伤早期就已出现，并随着肾功能减退直至衰竭而更为明显。同时，交感神经参与心房颤动的诱发和维持，主要通过增加心房、肺静脉等部位的异位电活动实现。交感神经末端释放的去甲肾上腺素可增强Ca2+内流，激活Na+-Ca2+离子交换，引起动作电位3相的早期后除极化，引起局部电活动，进而触发心房颤动[21]。Oral等[22]针对20例无心房颤动病史志愿者（对照组）及80例阵发性心房颤动患者（实验组），分别给予异丙肾上腺素，对照组中有1例（5%）患者诱发出心房颤动，而实验组中有67例（84%）患者诱发出持续性心房颤动，并指出迷走神经性心房颤动和交感神经性心房颤动患者中均存在该诱导效应。Hou等[23]通过刺激星状神经节和快速心房起搏制作高交感神经张力的心房颤动犬模型，对实验组采用射频导管消融肾交感神经达到去肾交感神经效应，而对照组不予消融处理，证实去肾交感神经效应能显著降低血清去甲肾上腺素水平，缩短心房肌有效不应期，降低心房颤动可诱发性，逆转高交感活性引起的心房电重构。

2.2 RAAS系统激活RAAS系统过度兴奋将导致肾脏缺氧、血管收缩、肾小球内高压、肾小球硬化、肾小管间质纤维化及蛋白尿等，在慢性肾功能不全发生、发展过程中也起着重要作用。RAAS干预药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和肾素抑制剂等已成为治疗慢性肾脏疾病的重要工具，并得到充分肯定[24]。心房颤动患者的心房组织常表现为较明显的间质纤维化，且随着心房纤维化程度的增加，心房颤动发生的风险也增大，因此心房间纤维化是心房组织重构的重要表现，也是心房颤动诱发和维持的关键因素。血管紧张素Ⅱ和醛固酮可诱发氧化应激和心房肌纤维化，影响心肌收缩功能，引起心房组织重构[25-26]。Li等[27]通过快速心室起搏和心力衰竭机制制造心房颤动犬模型，发现该动物模型的心房出现局部传导减慢，心房间质出现纤维化，心房组织内的血管紧张素浓度及有丝分裂原活性蛋白激酶表达明显增加，而应用ACEI的动物模型则上述表现不明显，且心房颤动的持续时间相对较短。此外，醛固酮可减少Ito通道的电流密度，抑制K+外流，同时增加L 型Ca2+通道的电流密度，促进Ca2+内流，缩短动作电位时程和有效不应期，引起心房肌电重构，诱发心房颤动[28]。

2.3微炎症状态和氧化应激肾功能不全影响心房颤动的另一个可能机制为微炎症反应和氧化应激。既往研究表明，慢性肾功能不全包括早期肾功能不全的患者普遍存在全身微炎症反应，表现为多种炎症反应标志物的高水平表达，包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、纤维蛋白原、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[29-30]。持续的微炎症状态可促进心肌纤维化，增加心房颤动易感性，对心房颤动消融预后产生不利影响。Josep等[31]通过病例对照研究发现心房颤动患者中CRP和单核细胞趋化蛋白-1的表达明显增强，而Deng等[32]则证实另一个重要的炎症反应标志物——TNF-α在心房颤动患者中的高表达。Kimura等[33]对44例接受环肺静脉消融术后的心房颤动患者进行术前血清炎症指标的采集分析，发现众多炎症指标在复发患者中呈较高水平表达，其中金属蛋白酶-2和TNF-α是心房颤动消融术后复发的独立预测因子。

在众多炎症反应标志物中，hs-CRP是最理想的检测指标。Lim等[34]发现hs-CRP高水平表达的患者具有较低的左心房平均双极峰值电压和较高的平均主频率值，且该类患者的左心房心房颤动触发灶分布更广泛。而左心房平均双极电压降低是心房广泛重构的重要表现，提示非肺静脉起源的心房颤动触发灶的形成，进而影响心房颤动导管消融远期预后。此外，hs-CRP可促进活性氧自由基的形成，加重左心房心肌纤维化，引起心房扩张和功能减低[35]。

2.4促进左心房重构左心房重构，包括组织重构和电重构，即是心房颤动的重要表现，也是参与心房颤动发生、发展的影响因素。心房组织重构是房性心律失常发生、发展的核心环节，变化包括细胞体积增大，糖原在核周聚集，肌溶解，连接蛋白表达改变，线粒体形状大小改变，核染色体离散；心房肌间质纤维化或胶原纤维重新分布，主要特征为心房扩张、心房肌细胞肥厚和心房肌纤维化[36-37]。反之，组织重构变化作为心房肌细胞面对心房颤动电学改变所产生的一种适应性反应机制，随着心房颤动病程进展而进一步加剧，最终导致左心房扩大或收缩功能下降。肾脏交感神经兴奋可通过RAAS系统，促进肾小管重吸收水钠，导致肾血管阻力增加，提高球-管反馈敏感性，引起水钠潴留，加重左心系统负荷，导致心脏扩大，引起心脏组织重构[37-39]。此外心房扩大可引起细胞超微结构和细胞外基质（组成和容积）发生改变，诱导心肌和间质纤维化，使得心房肌不应期进行性缩短、心房不同区域内不应期的离散度加重，激动在心房内传导速度减慢，引起局部传导异质性和肌束间电分离，即左心房电重构，使得心房颤动更易诱发和维持[36]。Chen等[14]通过心内电生理检查发现肾功能不全与心房颤动患者的心房电重构有关，且这种影响早于组织重构的发生，即合并eGFR下降的心房颤动患者左心房电压降低、心房肌动作电位时程延长，影响阵发性心房颤动导管消融预后。

3　小结

随着老龄化社会的到来，心房颤动与慢性肾功能不全的发生率呈上升趋势，而慢性肾功能不全对心房颤动发生、发展的影响将日益显著，其不仅提高人群心房颤动患病率，降低心房颤动相关治疗成功率，还增加心房颤动相关卒中和死亡风险。本文回顾近年来的相关文献，阐述了两者的流行病学关系，以及慢性肾功能不全影响心房颤动的可能机制。此外，肾功能影响心房颤动的机制以及改善肾功能对心房颤动预后的影响仍有待于进一步研究，从而服务于临床干预和管理。

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（本文编辑：马雯娜）

324000浙江省衢州市人民医院心内科

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（2015-03-23）