吴镇宇，姚丽萍.包头医学院第一附属医院儿科，内蒙古包头　0400；2.包头医学院研究生学院，内蒙古包头　0400



与川崎病发病及冠状动脉损伤相关的易感基因

吴镇宇1，2，姚丽萍1
1.包头医学院第一附属医院儿科，内蒙古包头014010；2.包头医学院研究生学院，内蒙古包头014010

［摘要］川崎病（KD）是婴幼儿时期的急性血管炎，已成为发达国家儿童获得性心脏病最常见的原因，可导致冠状动脉病变而出现心肌缺血、梗死甚至死亡。尽管近50多年的研究，然而其病因和发病机制尚不完全清楚。目前关于KD的研究多集中于遗传易感性和免疫发病机理。好发于亚裔人群和一级亲属患病率高表明遗传因素与KD的易感性有关。本文概述了与川崎病发病及冠状动脉损伤相关基因的最新研究进展。

［关键词］川崎病；易感基因；冠状动脉损伤

川崎病（Kawasaki disease，KD）是好发于6个月～5岁儿童常见的急性发热出疹性疾病，基本病理变化为主要累及冠状动脉的全身性血管炎，约15％～20％未经治疗的患儿发生冠状动脉损伤。最新的报告显示，KD的发病率在一些国家有逐年上升的趋势，现已成为发达国家儿童获得性心脏病最常见的原因［1］。由于可以导致严重的心血管并发症严重影响儿童的健康，并且作为儿科住院的常见病之一受到人们的重视。流行病学资料表明，KD好发于某些特定人群，遗传背景决定KD的发病，并且和冠状动脉损伤、难治性KD有关。现就近年来与KD发病及冠状动脉损伤相关基因国内外研究现状作一综述。

1 ITPKC基因

免疫细胞活性的改变是KD发生发展的重要环节，主要表现为CD4/CD8比值的增加［2］。ITPKC基因定位于19q13.2，是Ca++/NFAT信号通路的第二信使分子，作为T细胞活化的负调节因子，表达的下调，引起Ca2+的流动，通过胞浆中NFAT的去磷酸化最终导致T细胞的激活或活性的增加进而分泌促炎症细胞因子，这可能与KD的易感性和疾病的严重程度有关。Onouchi等［3］通过全基因组连锁分析确定，ITPKC基因第1内含子rs28493229（G/C）位点的C等位基因对ITPKC mRNA的剪切效率明显较G等位基因低，使ITPKC表达减少，成熟mRNA数量下降30％，引起IL-2等炎性介质的释放，C等位基因作为KD的易感基因并且增加冠状动脉损害的风险。来自台湾学者的报道也显示该基因位点C等位基因与KD易感性相关，并且还与接种卡介苗部位的红肿有关［4］。

2 CASP3基因

CASP3是一种效应型半胱氨酸蛋白酶，是Ca++/ NFAT信号通路的负反馈调节因子，在T细胞凋亡中起着关键作用。研究发现，位于CASP3基因5′非翻译区的rs72689236（G/A）位点变异与日本及欧美KD患儿明显相关，G等位基因突变为A后，引起NFAT与DNA相应结合位点结合能力下降和降低CASP3 mRNA转录，T细胞凋亡减少，增加KD的易感性［5］。

3 TGF-β基因

TGF-β是一种多功能态，通过与细胞膜上TGFBR结合，引起SMAD磷酸化与细胞核相应位点结合，调节许多类型细胞的增值、分化、凋亡、迁移，在心血管系统中，可诱导血管形成、心肌细胞肥大和纤维化，免疫系统中，通过一系列复杂的相互作用来调节抗炎和促炎T细胞的平衡。KD患儿免疫系统的活化和心血管系统的重塑表明TGF-β在KD的发病机制中起重要作用。

4 FCGR2A基因

FCGR2A基因编码FcγRIIA（CD32a）蛋白，是IgG受体家族中重要的一员，主要表达于各种免疫细胞的表面，与循环免疫复合物结合后活化免疫细胞。研究发现，KD患儿IVIG治疗后FCGR2A基因表达则下调［6］。全基因组关联分析研究发现，FCGR2A基因SNP rs1801274是KD易感性相关的位点，编码组氨酸的该位点等位基因A增加KD的易感性［7］。然而Lee等［8］对台湾人群的研究则与之报道不一致。我国学者探讨汉族儿童FCGR2A基因rs1801274位点单核苷酸多态性与KD易感性及IVIG治疗KD疗效发现，该位点基因型分布在KD组与对照组、CAL组与NCAL组比较均具有统计学意义，AA基因型增加KD发生的风险，而AG、GG增加KD发生冠状动脉损伤的风险［9］。

5 BLK基因

B细胞是体液免疫的重要细胞，不仅能产生抗体和诱导CD4+ T细胞活化，而且能负调节细胞免疫反应和炎症反应参与KD的发病。BLK是Src酪氨酸激酶家族成员，主要表达于B细胞，与B细胞受体结合后启动下游信号转导限制B细胞的活化。在KD急性期，BLK表达明显被激活而IVIG治疗后则表达下降，位于该基因上游SNP rs2736340位点基因多态性与B细胞表达BLK相关，影响KD的发病［10］。

6 CD40基因

CD40是TNFR超家族成员，主要表达于抗原递呈细胞上，CD40/CD40L信号通路的激活可促进炎性细胞活化，引起促炎细胞因子和趋化因子产生，有助于组织的破坏和炎症细胞的浸润，在KD血管炎的发病机理中起重要作用。全基因组关联分析表明，CD40作为KD易感性新的基因位点［8］。Kuo等［11］对台湾人群中KD患儿CD40 SNP rs4810485和rs1535045位点研究发现，CD40基因多态性与台湾人群KD易感性和冠状动脉病变相关。然而我国学者程首超等［12］对我国中部地区KD儿童这两基因位点研究发现，前者与KD无相关性，后者T等位基因增加KD患病风险。另外CD40基因的SNP位点rs1569723也与KD的易感性有关，并且与皮疹及淋巴结肿大也有一定关系［13］。

总之，尽管有众多基因与KD的发病及冠状动脉损伤有关，然而任何一个基因都不能够完全解释KD的发病机制，甚至对于同一基因的研究结论也不一致。KD的易感性和基因多态性存在关系，但KD的病因、免疫发病机理、遗传易感性、冠状动脉损害形成、丙种球蛋白耐药等诸多问题仍然未知。关于KD基因水平的研究仍然需要我们多方位、深层次、大规模的研究。

［参考文献］

［1］Uehara R，Belay ED.Epidemiology of Kawasaki disease in Asia，Europe，and the United States［J］.J Epidemiol，2012，22（2）：79-85.

［2］韩云坤，孙冰，李丽红，等.川崎病T细胞免疫及细胞因子变化的研究［J］.中国实验诊断学，2011，15（9）：1533-1536.

［3］Onouchi Y，Gunji T，Burns JC，et al.ITPKC functional polymorphism associated with Kawasaki disease susceptibility and formation of coronary artery aneurysms［J］.Nat Genet，2008，40（1）：35-42.

［4］Lin MT，Wang JK，Yeh JI，et al.Clinical Implication of the C Allele of the ITPKC Gene SNP rs28493229 in Kawasaki Disease：Association With Disease Susceptibility and BCG Scar Reactivation［J］.Pediatr Infect Dis J，2011，30（2）：148-152.

［5］Onouchi Y，Ozaki K，Buns JC，et al.Common variants in CASP3 confer susceptibility to Kawasaki disease［J］.Hum Mol Genet，2010，19（14）：2898-2906.

［6］张艳涛，谢利剑，黄敏，等.大剂量丙种球蛋白对川崎病肾上腺髓质素及相关基因表达的影响［J］.临床儿科杂志，2012，30（1）：83-88.

［7］Khor CC，Davila S，Breunis WB，et al.Genome-wide association study identifies FCGR2A as a susceptibility locus for Kawasaki disease［J］.Nat Genet，2011，43（12）：1241-1246.

［8］Lee YC，Kuo HC，Chang JS，et al.Two new susceptibility loci for Kawasaki disease identified through genome-wide association analysis［J］.Nat Genet，2012，44（5）：522-525.

［9］纪玉晓，张宏艳，林书祥.川崎病患儿FCGR2A基因单核苷酸多态性的研究［J］.中国当代儿科杂志，2013，15（3）：196-200.

［10］Chang CJ，Kuo HC，Chang JS，et al.Replication and metaanalysis of GWAS identified susceptibility loci in Kawasaki disease confirm the importance of B lymphoid tyrosine kinase（BLK）in disease susceptibility［J］.PLoS One，2013，8（8）：1-8.

［11］Kuo HC，Chao MC，Hsu YW，et al.CD40 Gene polymorphisms associated with susceptibility and coronary artery lesions of Kawasaki disease in the Taiwanese population［J］.Scientific World Journal，2012：520-865.

［12］程首超，程衍杨，吴金龙.CD40基因多态性与川崎病及其冠状动脉损伤的相关性研究［J］.中国当代儿科杂志，2014，16（10）：1025-1028.

［13］董启忠，张超，李月茹.CD40基因多态性与川崎病及其临床特点的相关性分析［J］.临床儿科杂志，2014，32（8）：760-762.

Association of Susceptibility Genes with Kawasaki Disease and Coronary Artery Lesion

WU Zhen-yu1，2，YAO li-ping1
1.Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Baotou，Inner Mongolia，014010 China；2.Graduate School of Baotou Medical College，Baotou，Inner Mongolia，014010 China

［Abstract］Kawasaki disease（KD）is an acute vasculitis of infancy and childhood that has become the leading cause of acquired heart disease in children in the developed world，in whom the resulting coronary artery abnormalities can cause myocardial ischaemia，infarction and even death.The etiology and pathogenesis of KD have yet to be known despite more than 5 decades of investigation.Recent advances in research on KD include searches for genetic susceptibility related to KD and research on immunopathogenesis.Genetic factors increase susceptibility to Kawasaki disease，as indicated by its strikingly high incidence rate in children of Asian ethnicity and by an increased incidence in first-degree family members.This review summarizes recent advances in understanding of the susceptibility genes related to Kawasaki disease and coronary artery lesion.

［Key words］Kawasaki disease；Susceptibility genes；Coronary artery lesion

［中图分类号］R725.4

［文献标识码］A

［文章编号］1674-0742（2016）06（a）-0197-02

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.16.197

［作者简介］吴镇宇（1990-），男，陕西榆林人，硕士研究生在读，住院医师，研究方向：小儿呼吸循环系统疾病。

［通讯作者］姚丽萍（1968-），女，内蒙古包头人，硕士研究生，主任医师，研究方向：小儿呼吸，E-mail：yaolipingl@sina.cn。

收稿日期：（2016-03-07）