文图/《中国医药科学》 记者 费 菲

尿血管紧张素原水平可早期预测急性肾损伤
——南方医科大学南方医院肾内科主任、国家肾脏病临床医学研究中心主任侯凡凡院士谈急性心肾综合征风险预测最新进展

文图/《中国医药科学》 记者 费 菲

心、肾两个器官的疾病经常并存。有研究数据表明，25 ～ 50%急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者合并有急性肾损伤（AKI），这一涉及心肾的病症被称为急性心肾综合征（CRS）， 它与患者住院时长、死亡率显著相关。早期诊断并及时干预急性CRS，将有助于改善ADHF患者预后，但目前临床上缺乏高效能的早期诊断CRS的生物标志物。

国家肾脏病临床医学研究中心主任侯凡凡院士团队积极寻找AKI早期敏感指标，希望通过检测生物标志物，预警高危患者，帮助临床医生及时干预，避免肾损伤发生或发生后恶化，提高患者生存率。他们针对ADHF患者进行的前瞻性、多中心、两阶段队列研究结果表明，尿血管紧张素原（AGT）在预测急性CRS患者AKI发生、发展及预后方面优于其他尿生物学标记物。

在2016年冠心病学科交叉暨介入治疗大会高端讲坛中，中国科学院院士、南方医科大学南方医院肾内科主任、国家肾脏病临床医学研究中心主任侯凡凡教授介绍，急性肾损伤（AKI）在我国住院患者、特别是危重患者中十分常见。候院士团队最近完成了我国三甲医院住院患者群AKI的流行病学调查，该调查分析了69万住院患者的入院记录和实验室检测数据。结果显示，我国三甲医院住院成人患者AKI发生率为11.6%,儿童（1 ～ 17岁）住院患者发生AKI的比例达18.6%（Xu X，Hou FF，et al.CJASN，2015，10：1510）。AKI在三甲医院一年造成的额外医疗费用约为331亿元，应该引起我们重视。

急性失代偿性心力衰竭（ADHF）是最常见的住院原因之一。ADHF患者往往在住院过程中并发急性肾损伤，称作急性心肾综合征（CRS）。该综合征包括两类患者：一类患者是原有慢性肾脏病（CKD），住院过程中肾功能发生恶化；还有一类患者入院前肾功能正常，在因ADHF住院过程中并发AKI。

侯凡凡院士介绍，根据研究报告，ADHF住院患者中25%～50%发生AKI。急性CRS是造成ADHF患者不良预后的独立危险因素，尤其对于原有CKD的患者，急性CRS导致的患者院内总死亡率和心血管原因死亡率均显著高于无CKD者（Zhou QG，Hou FF，et al.BMC Nephrol，2012，13：51）。

急性CRS预后为何如此差？一个重要的原因是目前缺乏早期诊断的方法，阻碍了早期防治的实施。目前临床诊断AKI通常依靠血清肌酐值（升高50%以上）及尿量减少，但这两者均非早期诊断AKI的敏感指标。对于普通AKI的早期诊断，国际上已经发现了一系列肾脏损伤生物标志物。研究较多的早期诊断AKI的生物标志物,例如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和白细胞介素-18（IL-18），已被证实可以预测心脏大手术或ICU患者发生AKI的风险，但在心衰患者中完成的研究结果显示，这两个标志物预测急性CRS只有中等效能（AUC约为0.7）且目前临床研究的样本数均较小。

□候凡凡院士在大会现场

ADHF时肾内肾素-血管紧张素系统失衡

近年来，寻找高效能预测急性CRS的生物标志物已成为AKI领域的研究热点，而寻找潜在的有预测价值的生物标志物，首先要从急性CRS的机理进行研究，在其发生发展的病理生理过程中寻找可能的线索。

急性CRS的机制主要包括：1）肾脏血流动力学的改变。ADHF时心排血量减少，导致肾脏灌注量不足，继而发生肾组织缺氧和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，造成肾小管损伤，引发肾功能不全。2） 机体神经体液系统失衡。ADHF时RAAS活化，被公认是发生急性CRS的一个重要机制。肾内的肾素-血管紧张素系统（RAS）对维持心肾平衡和循环血流动力学稳定起到重要作用。ADHF时，肾内RAS是否会发生改变？能否以此为切入点来寻找早期预测急性CRS的生物标志物是需要回答的问题。

肾内RAS异常激活是肾脏低灌注的初始反应，被认为是ADHF患者发生AKI的重要机制之一。侯院士团队前期研究发现：大鼠肾脏缺血-再灌注损伤后，在最初几小时内肾内RAS过度激活；双重免疫组织化学染色观察到肾内RAS成分—血管紧张素原（AGT）表达显著增强，过度表达的AGT主要位于肾皮质近端小管。动物试验结果显示：在肾脏低灌注缺血后3小时即出现尿液AGT水平显著增高，明显早于AKI后发生氮质血症的时间。以上结果提示，可能通过检测尿液AGT水平来了解的肾内RAS活性，早期判断肾脏功能改变。

尿液血管紧张素水平——预测急性心肾综合征发病风险与预后

在前期的动物实验结果上，我们提出了研究假设——尿液血管紧张素原（uAGT）可能是新的预测ADHF患者发生AKI的生物标志物。若该假设得到证实，则检测患者尿液AGT水平便能判断哪些ADHF患者具有发生AKI的高度风险。

为了证实这一研究假设，侯凡凡教授团队开展了前瞻性、多中心的两期临床队列研究，第一期研究在4家临床研究中心进行，纳入317例ADHF患者，以探明尿AGT能否高效能预测ADHF患者的AKI；第二期研究纳入了另2个临床研究中心119例患者，以验证第一期研究的结论。

研究纳入的患者在入院前6个月内至少有3次血肌酐测定值（均值作为基线水平）；该研究排除了入院前4周内和住院期间使用肾毒性药物的患者、估算的肾小球滤过率＜30mL/min、以及合并心源性休克和心脏手术的患者。全部患者在入院时和住院后每日采集晨尿和血样样本，在中心实验室统一检测生物标志物。AKI诊断应用国际KDIGO （2012）标准。所有纳入患者出院后随访一年。研究主要终点为ADHF患者发生AKI，次要终点是出院一年内的全因死亡率和再住院率。

研究结果表明，尿液AGT预测AKI发生及预后的效能优于其他已报道的生物学标记物，相关论文发表于 2015 年 8 月的美国肾脏病学会杂志（Yang XB，Hou FF，et al.J Am Soc Nephrol，2015，26：2032）。

尿液血管紧张素水平——预测急性心肾综合征进展

□候凡凡：检测尿液AGT水平可用于早期判断肾脏功能改变

大部分急性CRS患者发生轻度AKI（AKI 1或2期），但其中30%～48%患者在住院过程中病情进展至更严重的状况（AKI发展至第 2或第3期），进展者后续死亡风险呈指数性增加，属最高危的患者群。预测哪些 CRS 患者会发生 AKI 进展或死亡是目前临床研究方面的难点。针对此难点问题，侯凡凡院士团队最近又完成了一项前瞻性、多中心临床队列研究。该研究纳入732例ADHF患者，213例在住院过程中发生轻度AKI，其中50例患者住院过程中AKI进展至更高等级。研究者在发生轻度AKI时检测了6种肾损伤生物标志物，评估它们预测急性CRS进展的效能。主要终点是急性CRS进展，亦即发生轻度AKI者在住院过程中AKI严重等级增加，次要终点是急性CRS进展并伴随死亡。该研究发现，经过多因素校正后，3个生物标志物水平与急性CRS进展风险相关，uAGT、uNGAL和uIL-18水平能预测急性CRS进展及进展合并死亡。其中uAGT是预测急性CRS主要终点和次要终点的最佳生物标志物，曲线下面积分别达到 0.78 和 0.85，而uKIM-1、尿白蛋白肌酐比值和血浆NGAL对急性CRS进展无预测作用。将尿液中具有预测作用的3种肾损伤标志物与临床危险因素联合使用，能显著提高预测急性CRS进展及预后的风险分层能力。证实uAGT等生物标志物与临床模型结合，有助于筛查急性CRS进展的最高危患者群。研究论文2016年发表在《美国肾脏病学会临床杂志》（Clin J Am Soc Nephrol）。

尿液血管紧张素水平预测——急性肾损伤-慢性肾脏病进展风险

临床研究表明，发生AKI的患者，未来发生慢性肾脏病（CKD）、甚至终末期肾脏病的风险大大增加，这一过程被称为AKI- CKD进展。生物标志物能否预测AKI-CKD进展，指导早期干预和肾保护治疗？这是目前AKI领域的研究热点之一。侯凡凡院士研究团队最新的临床研究将致力于建立ADHF患者长程随访队列，观察院内发生AKI的患者在随访过程中发生CKD的风险，研究各种肾损伤生物标志物在预测ADHF患者AKI –CKD进展风险的效能。

肾损伤生物标志物在ADHF诊疗中的应用

侯凡凡院士指出，在ADHF诊疗中应用肾损伤生物标志物，可以提供更多病情信息，指导后续临床处理。例如，ADHF患者利尿剂使用过量，会导致肾灌注下降，出现血清肌酐升高，这时根据肾损伤生物标志物水平的检测结果，可以判断血肌酐升高的原因是利尿剂引起的血液浓缩抑或肾组织损伤（AKI），如为后者，及时减量或停用利尿剂，可望避免肾脏损伤进一步加重。

她最后总结，应用生物标志物预测急性CRS有助于改善患者的风险分层和临床处理。uAGT能有效预测急性CRS的发生、发展和预后。此外，急性CRS发生发展不同阶段中的风险预测可能需要不同的生物标志物。如何应用生物标志物（或生物标志物组合）来预测急性CRS的发生、发展及预后需要心内科和肾内科专家的密切合作。生物标志物的系统研究将有助于更深入地阐明急性CRS的病理过程和内在机制，为将来患者的个体化治疗提供更多理论依据。

院士小传

候凡凡，中国科学院院士。现任南方医科大学南方医院肾内科主任、国家肾脏病临床医学研究中心主任、教授、博士生导师。中国共产党第十八次全国代表大会代表，第六届“南粤巾帼十杰”。兼任中华肾脏病学会常务理事、香港肾脏教育研究基金会客座教授等学术职务和14家国内外期刊的栏目主编、副主编或编委。1993年毕业于中山医科大学，获医学博士学位。1995年6月至1998年12月在美国哈佛大学医学院从事研究工作。1999年起任解放军肾脏病研究所（现为南方医科大学肾脏病研究所）所长，第一军医大学（现为南方医科大学）内科学教授。侯凡凡率领她的团队经20余年攻关，为我国肾脏病防治事业作出了系统、创新性的贡献；她的一项研究成果，被国际誉为“改变了慢性肾脏病治疗的策略”。2009年当选为中国科学院院士，改变了广东省8年没有女院士的局面。

2017年1月9日，中共中央、国务院在北京人民大会堂隆重召开国家科学技术奖励大会，颁发2016年度国家科学技术奖。由侯凡凡院士领衔，联合香港中文大学等多家单位的研究人员开展的“慢性肾脏病进展的机制和临床防治”项目的研究，取得了一系列的创新成果，荣获2016年度国家科学技术进步奖二等奖。侯凡凡院士团队通过系统研究，发现了蛋白质氧化产物等分子也会促进肾纤维化，阐明了这些新致病分子的致病机制，并证实人体如果缺乏叶酸，会通过上调两种肾脏免疫受体来促进肾纤维化。这些发现为预测慢性肾脏病的进展风险及临床防治提供了新的靶标。

侯凡凡院士同时也是一位医术精良、医德高尚、深受患者及家属爱戴的优秀临床医生，擅长慢性肾脏病的防治。曾以第一和（或）通信作者发表论著138篇，包括《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）、《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol）、《动脉粥样硬化、血栓和血管生物学》（Arterioscler Thromb Vasc Biol）等国际权威期刊多篇。曾多次在国际主要学会获奖。承担国家自然科学基金重点项目等国家级和省部级重点项目14项。获国家科技进步二等奖2项，省部级科技进步一等奖4项，国家发明专利授权2项。荣获“何梁何利奖”（2006年）、第二届“中国医师奖”（2005年）、第七届“丁颖科技奖”（2004年）和解放军总后勤部“科技金星”称号（2002年）。