何　婵，罗华丽，季　晖（.烟台职业学院食品与生化工程系，山东烟台　64670；.中国药科大学药学院，南京　0009）

基于TNF-α的脑缺血再灌注损伤机制及相关药物研究进展Δ

何婵1＊，罗华丽1，季晖2（1.烟台职业学院食品与生化工程系，山东烟台264670；2.中国药科大学药学院，南京210009）

目的：为研究肿瘤坏死因子α（TNF-α）相关的脑缺血再灌注损伤机制和相关药物提供参考。方法：以“脑缺血”“细胞凋亡”“炎症反应”“TNF-α”“Apoptosis”“Inflammation”“Cerebral ischemia”等为

，组合查询2004－2015年在PubMed、中国知网、万方等数据库中的相关文献，对TNF-α在脑缺血再灌注损伤中的机制及相关药物进行综述。结果与结论：共检索到相关文献130余篇，其中有效文献43篇。TNF-α几乎参与了脑缺血再灌注损伤的全过程，是脑缺血再灌注损伤的重要原因之一，可以导致脑水肿、血脑屏障损伤、炎症反应、细胞凋亡等。目前，TNF-α相关的抗脑缺血药物研究主要有抗炎药物、抗细胞凋亡药物以及作用广泛的各类植物提取物等。很多药物研究揭示了其抗脑缺血过程中降低缺血区TNF-α水平的效应，并通过此效应降低脑缺血再灌注损伤，发挥了抗脑缺血作用。TNF-α相关的脑缺血再灌注损伤机制研究和药物研究已逐步展开，而TNF-α的双向作用有待进一步研究。

肿瘤坏死因子α；脑缺血；细胞凋亡；炎症反应

脑缺血再灌注损伤是严重危害人类健康的疾病之一，具有高发病率、高病死率和高复发率的特点。此外，脑缺血治疗后，重构缺血区的血流供应又会引起再灌注损伤，造成进一步脑损伤，使脑缺血治疗更为复杂。目前，脑缺血再灌注损伤尚缺乏十分理想的治疗药物。研究表明，肿瘤坏死因子α（TNF-α）在脑缺血再灌注损伤中起到重要作用[1]，其可能成为抗脑缺血新药研究的重要靶点。笔者以“脑缺血”“细胞凋亡”“炎症反应”“TNF-α”“Apoptosis”“Inflammation”“Cerebral ischemia”等为关键词，组合查询2004－2015年在PubMed、中国知网、万方等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献130余篇，其中有效文献43篇。现对TNF-α在脑缺血再灌注损伤中的机制及相关药物进行综述，以期为研究TNF-α相关的脑缺血再灌注损伤机制和相关药物提供参考。

1　TNF-α与缺血性脑损伤机制

1.1TNF-α简述

TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。TNF-α主要由巨噬细胞和T淋巴细胞产生，又称恶液素。经研究发现，TNF-α能在体外诱导肿瘤细胞死亡，并能在体内消除移植的肉瘤[2]。TNF-α基因位于人第6号染色体，基因大小为2.76 kb，由4个外显子和3个内含子组成。体内许多组织均有TNF-α mRNA的表达，如肺、肝、脾、胸腺及肾脏等。脂多糖刺激、细菌和病毒入侵等致炎因素均能快速诱导心脏、胰腺、输卵管及子宫等多脏器对TNF-α的合成表达[3]。TNF-α与细胞表面两种主要受体TNFR1（p55）和TNFR2（p75）结合发挥效应，TNFR1分布于所有细胞表面，是TNF-α的重要受体，可以被膜结合形式和可溶形式的TNF-α激活。TNFR2主要分布于造血细胞和内皮细胞，可以被膜结合形式的TNF-α激活。TNF-α是一种多效细胞因子，参与血脑屏障、炎症反应、血栓形成以及与脑损伤相关的血管变化，其主要生理作用是促炎症反应发生和调节自身免疫。

脑缺血后，TNF-α表达明显上升，参与多种生理变化，与脑缺血损伤息息相关。TNF-α缺乏的小鼠与从野外获取的小鼠相比，局部脑缺血后脑梗死的面积更小，而注射TNF-α则会增加脑梗死面积[4]。Maddahi A等[5]采用大脑中动脉闭塞（MCAO）制备大鼠脑缺血模型，48 h后，采用免疫组织化学和蛋白质印迹法对TNF-α及其受体蛋白的分布、数量进行检测；并分离脑动脉进行体外组织培养，在有或无B-Raf抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂、核因子κB（NF-κB）抑制剂的条件下，分别于24 h和48 h进行相同检测。整体动物和组织培养结果均显示，通过上调MEK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，可诱导TNF-α及其受体在脑动脉壁的表达。

1.2TNF-α与缺血脑水肿

在急性脑缺血中，脑水肿是神经损伤的重要原因，而TNF-α在其中发挥重要作用，TNF-α在脑缺血后参与血脑屏障的损伤和脑水肿的形成。Hosomi N等[6]实验表明，使用抗TNF-α中和单克隆抗体治疗短暂局部脑缺血大鼠，可降低TNF-α表达、减小梗死面积和减轻脑水肿。Vakili A等[7]采用MCAO制作小鼠脑缺血模型，60 min后再灌注，分别于缺血后0、1、3、6 h给予己酮可可碱（PTX，TNF-α合成的抑制剂）60 mg/kg（ip）。缺血损伤24 h后，分别用脑定位注射伊文思蓝和湿干重比来测定血脑屏障通透性和脑水肿。缺血1、4、24 h后，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定缺血皮层的TNF-α。结果显示，PTX能减轻缺血6 h后脑水肿，其机制可能是通过抑制TNF-α的合成发挥作用，揭示在脑缺血中，TNF-α是引起脑水肿的重要原因。

1.3TNF-α与脑缺血后血脑屏障损伤

脑缺血后，TNF-α参与血脑屏障的损伤。在脑缺血再灌注后，血脑屏障的损伤在脑水肿和脑梗死的形成中发挥了重要作用。有研究表明，可通过上调基质金属蛋白酶，增加毛细血管通透性，进一步加重血脑屏障功能障碍，促进脑缺血及脑水肿的发生[8]。Sun J等[9]研究了局部脑缺血后TNF-α与血脑屏障损伤之间的关系。采用MCAO制作小鼠脑缺血模型，缺血1 h后再灌注，再灌注后2 h，神经细胞、星形细胞和室管膜细胞中有TNF-α表达；再灌注6 h后，血脑屏障开始损伤；再灌注12 h后，血脑屏障损伤范围明显扩大。使用TNF-α拮抗药可以明显减轻血脑屏障损伤，表明在脑缺血后血脑屏障通透性变化中，TNF-α是一个关键的炎性因子。

1.4TNF-α与脑缺血后炎症反应

在脑缺血再灌注损伤中，炎症反应是重要的机制之一。脑缺血后，小胶质细胞通过激活NF-κB，发挥其促炎功能，活化的小胶质细胞具有神经毒性，介导TNF-α通过凋亡机制杀死神经元[10-11]。TNF-α及其受体可能激活NF-κB通路，进而可以抑制TNF-α相关的细胞死亡。NF-κB是激活MEK和蛋白激酶C（PKC）途径的一个关键转录因子，其对多个参与炎症和细胞增殖的基因控制至关重要。

细胞表面TNF-α的受体和配体在神经炎症细胞凋亡和促炎细胞因子的过度表达中发挥了重要作用。TNF-α可通过细胞凋亡减少少突胶质细胞数目。Yang Y等[12]采用MCAO制备金属蛋白酶组织抑制剂3（TIMP-3）敲除的小鼠脑缺血模型，分别于24、72 h再灌注。通过体视学和末端标记法检测白质细胞死亡，分别用谷胱甘肽S转移酶π（GST-π）抗体和半乳糖脑苷（GalC）标记成熟和不成熟的少突胶质细胞，使用免疫组织化学和蛋白质印迹法检测蛋白质水平和表达，使用荧光共振能量转移法测定蛋白质活性。结果表明，局部脑缺血导致不成熟白质细胞增殖，TIMP-3通过TNF-α介导的神经炎症使半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）依赖的成熟少突胶质细胞死亡。

TNF-α诱导的蛋白6（TSG-6）在成人组织中很少甚至不表达，但在TNF-α或其他促炎性细胞因子的刺激下，充质干细胞（MSCs）及其他干细胞可以合成。Lin QM等[13]采用窒息致心脏骤停使雄性SD大鼠全脑缺血，复苏2 h后，一组大鼠静脉注射5×106个MSCs；另一组大鼠在右侧脑室注入6 μg TNF-α诱导TSG-6，复苏1、3、7 d后进行功能评估，3 d后在大脑中检测到移植的MSCs。使用ELISA检测血清S-100B蛋白水平和促炎性细胞因子，使用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测TSG-6和促炎性细胞因子在大脑皮层的表达水平，采用蛋白质印迹法检测TSG-6和中性粒细胞弹性蛋白酶在大脑皮层中的水平。结果表明，MSCs通过上调TNF-α诱导的TSG-6水平，可改善全脑缺血大鼠的认知功能，减少炎症反应。

1.5TNF-α与脑缺血后细胞凋亡

TNF-α是强免疫调节剂和促炎性细胞因子，在脑损伤后表达迅速增加，与细胞坏死和凋亡相关。TNF-α与其受体结合，触发级联反应，导致细胞凋亡或生存。TNFR1可以通过激活NF-κB信号通路激活细胞增殖或通过激活Fas相关死亡结构域（FADD）蛋白和天门冬氨酸特异性的Caspase导致细胞死亡。FADD与受体结合，活化受体相关死亡结构域，使Caspase-8前体活化，活化的Caspase-8直接激活Caspase-3，进而诱导或抑制靶细胞的凋亡。Caspase-3是Caspase家族中的核心酶，其通过DNA破坏最终导致细胞凋亡[14]。

Schock SC等[15]从大鼠血浆中分离出微粒子（MPs），采用流式细胞技术定量。将MPs加入培养的内皮细胞和正常大鼠的肾细胞时，一定时间内会诱导细胞死亡，并存在剂量依赖性。使用TNF-α受体阻滞药和TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）的中和抗体明显减少了细胞的死亡。在啮齿类动物脑缺血模型中检测到MPs。MPs激活了培养细胞的TNF-α和TRAIL信号通路，并可能传送Caspase-3信号，导致细胞凋亡。

2　基于TNF-α的防治脑缺血药物

2.1抗炎药物

半胱氨酸白三烯（CysLTs）是来源于花生四烯酸途径的炎症介质，参与多种中枢神经系统疾病的炎症反应，包括脑缺血、脑出血、癫痫和脑肿瘤等。CysLTs的受体主要有两种：CysLT1R和CysLT2R，HAMI 3379是选择性CysLT2R拮抗药。Shi QJ等[16]研究显示，对MCAO模型大鼠ip HAMI 3379，可以减轻神经损伤、减轻脑水肿和减少脑梗死体积。同时，HAMI 3379通过抑制白细胞介素1β（IL-1β）、干扰素γ（IFN-γ）和TNF-α的释放来改善缺血性小胶质细胞激活和中性粒细胞聚集，对急性、亚急性脑缺血损伤具有保护作用，并减弱炎症反应。

迷迭香酸（RA）是一种天然酚酸类抗氧化剂，具有抗肝纤维化、抗菌和抗糖尿病肾病等多种生物活性。Luan H等[17]对神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞株剥夺氧糖，并用TNF-α刺激，而后用RA孵化。结果显示，RA可以降低SH-SY5Y细胞缺氧糖引起的细胞死亡，抑制TNF-α介导的NF-κB的激活，产生神经保护作用。

菟丝子为旋花科植物南方菟丝子或菟丝子的干燥成熟种子，具有滋补肝肾、固精缩尿、益精明目、止泻安胎等功效。黄酮类是菟丝子主要的药效成分，包括槲皮素、山柰酚、紫云英苷、金丝桃苷等。杨迪等[18]采用颈内动脉线栓法制作大鼠脑缺血模型，90 min后再灌注；同时每天ig菟丝子黄酮（100、50 mg/kg），连续7 d。结果发现，菟丝子黄酮高、低剂量组大鼠神经功能缺失症状明显改善，TNF-α、IL-1β、细胞黏附分子1（ICAM-1）的表达显著减弱（P＜0.01）。菟丝子黄酮对脑缺血再灌注损伤模型大鼠具有一定保护作用，其机制可能与抑制炎症因子的分泌和表达及减轻脑组织的炎症反应有关。

芍药苷属于单萜糖苷类化合物，是毛茛科植物芍药根中的主要活性成分之一，具有调节免疫、解痉止痛、降温解热、抗炎、抑制血小板聚集、保护心血管等多种药理作用。李冬梅等[19]采用ip芍药苷（20、10、5 mg/kg）对沙土鼠进行预处理，给药3 d后，采用双侧颈总动脉结扎、10 min后再灌注，制作脑缺血模型。结果发现，芍药苷高、中、低剂量组沙土鼠卒中指数降低，海马组织NF-κB、ICAM-1表达减弱，脑匀浆中TNF-α、IL-1β含量减少。芍药苷预处理对沙土鼠脑缺血再灌注损伤具有一定的神经保护作用，该作用可能与其下调脑组织中炎症因子表达、减轻脑组织炎症反应等有关。

长春西汀是已开发治疗脑血管病和认知障碍的药物。Wang HX等[20]采用MCAO制作Wistar大鼠脑缺血模型，缺血2 h后再灌注，同时ip长春西汀（10 mg/kg），给药7 d。结果发现，长春西汀可降低NF-κB和TNF-α的表达，抑制脑缺血再灌注后炎症反应。

王伟等[21]研究表明，瑞芬太尼具有降低脑缺血再灌注损伤的作用。Zhang Y等[4]进一步研究了其作用机制，发现瑞芬太尼预处理抗脑缺血再灌注损伤的作用可能是通过阻断TNF-α/TNFR1和应激活化蛋白激酶（JNK）信号转导通路实现的。这也意味着调节TNF-α/TNFR1和JNK信号通路可能成为防治脑缺血再灌注损伤的重要途径。

异丙酚是手术中广泛使用的麻醉药物，也被证实具有抗脑缺血再灌注损伤的作用。Shi SS等[22]采用MCAO制作大鼠脑缺血模型，缺血2 h后再灌注，并进行给药，治疗组大鼠iv异丙酚（10、50 mg/kg）。24 h后检测结果发现，异丙酚可以显著减少脑缺血大鼠神经损伤评分、脑梗死面积和髓过氧化物酶（MPO）活性，降低NF-κB、环氧化酶2（Cox-2）和TNF-α的表达。这表明异丙酚可降低脑缺血后炎症反应和脑损伤，其神经保护作用可能与降低炎症反应和抑制炎性基因有关。

非甾体抗炎药在脑缺血中可能具有神经保护作用。氟比洛芬脂（FA）溶解于脂糜微粒中，可有助于药物在短时间内吸收到达炎症位置。Sun BZ等[23]采用MCAO制作雄性Wistar大鼠脑缺血模型，2 h后再灌注，并使用氟比洛芬脂尾iv治疗（5、10 mg/kg）。24 h后检测结果显示，氟比洛芬脂可显著抑制缺血半暗带皮层促炎性因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达，减轻缺血区形态学变化，改善脑缺血再灌注损伤，这可能是通过抑制NF-κB信号通路实现的。

2.2抗细胞凋亡药物

蜕皮甾酮（EDS）是蜕皮类固醇的衍生物，具有改善认知障碍、促进学习和记忆的作用。Wang W等[24]研究了EDS对沙鼠短暂全脑缺血的作用，每天ip EDS（20、50 mg/kg），连续7 d。结果显示，EDS可以显著提高神经细胞存活数，并使Caspase-3失活。此外，EDS可以抑制TNF-α的产生，进而刺激缺血区域星形胶质细胞和小胶质细胞活性，这在改善脑缺血再灌注损伤引起的认知障碍起到重要作用。

人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）表达产物是一种双特异性磷酸酶，与脑缺血后炎症和细胞凋亡相关。PTEN缺失可以防止脑缺血引起的神经细胞死亡，产生神经保护作用。PTEN抑制剂可能在脑缺血中发挥抑制神经细胞死亡以及炎症反应的作用。Mao LL等[25]采用MCAO制作大鼠脑缺血再灌注模型，每天ip Bpv（PTEN的特异性抑制剂，0.2 mg/kg）进行治疗，连续7 d。结果显示，Bpv可显著减少神经缺损评分和脑梗死面积，增加缺血区域IL-10浓度，降低TNF-α浓度，对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用。

2.3植物提取物

紫苏醛（PAH）是白苏中主要的油性成分，具有抗炎作用。Xu LX等[26]采用MCAO制作大鼠脑缺血模型，分为假手术组、模型组和PAH高、低剂量组（72、36 mg/kg），模型建立后连续ig给药7 d。结果显示，PAH治疗组NO、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性明显降低，神经功能缺损评分、脑梗死面积和炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）表达均下降。此外，PAH可明显降低Bax和Caspase-3等凋亡相关基因mRNA的表达，抑制细胞凋亡。

鹰嘴豆芽素A是由三叶草、鹰嘴豆等豆类植物中提取的，是天然的氧甲基化的异黄酮类植物雌激素，具有抗肿瘤、抗氧化和抗炎的作用。Wang WB等[27]采用MCAO制作雄性SD大鼠脑缺血模型，缺血2 h、再灌注24 h后，对神经损伤、脑梗死面积和脑水肿进行评估，采用ELISA法检测缺血区域MPO活性、TNF-α和IL-1β水平。每天ip鹰嘴豆芽素A（10、20、40 mg/kg），连续给药14 d。结果显示，鹰嘴豆芽素A能明显改善神经损伤，减少脑梗死面积和减轻脑水肿，显著抑制MPO活性和TNF-α、IL-1β的表达。这表明鹰嘴豆芽素A在脑缺血再灌注损伤中具有神经保护作用。

石榴是产于地中海的灌木，其果实、皮和叶的提取物具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等活性。Ahmed MAE等[28]研究显示，石榴提取物可以显著降低缺血后脑部NF-κB、TNF-α和Caspase-3水平，增加大脑IL-10和三磷酸腺苷（ATP）的产生，减少DNA损伤。石榴提取物通过其抗氧化、抗炎、抗凋亡和ATP补充，对脑缺血损伤发挥神经保护作用并减少DNA损伤。

积雪草皂苷（AS）是由积雪草中提取的物质，在印度作为记忆增强药物应用已久。Chen S等[29]采取短暂双侧颈总动脉闭塞引起小鼠短暂脑缺血。手术后第2天ig给予AS（40、60 mg/kg），连续7 d。结果显示，AS可减少小胶质细胞的激活和炎性细胞因子的表达（包括TNF-α、IL-1β和IL-6），可能通过其抗炎作用对短暂性脑缺血发挥神经保护作用。

刺五加多糖是从刺五加的根茎中提取的主要活性成分，具有多种药理作用：清除自由基、抗氧化、保护心血管、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等。Xie YL等[30]采用MCAO制作雄性大鼠脑缺血再灌注模型，每天ig刺五加多糖（15、50、100、200 mg/kg），连续15 d。结果显示，刺五加多糖可以改善脑缺血再灌注损伤，减少脑梗死和脑水肿。此外，刺五加多糖还可以提高脑缺血组织超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）活性和IL-10水平，降低丙二醛（MDA）、IL-1β和TNF-α水平，对脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用。

此外，姜酮酚、丹参酮ⅡA、银杏内酯、冰片、花椒毒酚、石榴多酚、红景天苷、白藜芦醇等均有研究发现在抗脑缺血中具有降低TNF-α的作用[31-38]。

2.4其他

红霉素（EM）是应用已久的一种大环内酯类抗生素，临床剂量的EM预处理体现出对脑缺血的耐受。Katayama Y等[39]采用MCAO制作SD大鼠脑缺血模型，缺血90 min后再灌注。缺血后立刻ih EM（50 mg/kg），再灌注24、72 h后检测脑梗死面积、脑水肿和神经系统功能。24 h后检测大脑皮层中炎性细胞因子[离子钙接头蛋白抗体1（Iba-1）、TNF-α]。结果显示，EM可显著降低脑缺血后Iba-1和TNF-α表达，减轻脑缺血后神经损伤。

Adjudin是一种具有可逆抗受精作用的男性避孕药，可以破坏生殖细胞和支持细胞之间的连接，使生殖细胞自生精上皮脱落。而又有报道指出Adjudin在脑缺血动物模型组发挥作用[40]。Liu TY等[41]采用tMCAO法制备脑缺血模型，脑缺血1.5 h后再灌注，并ip 3次（0、5、48 h）Adjudin（50 mg/kg）。72 h后检测发现，Adjudin可抑制大脑皮层和纹状体的小胶质细胞激活，减少IL-1β、TNF-α和IL-6的释放和表达，减轻血脑屏障损伤，具有抗脑缺血再灌注损伤的作用，显示出调节神经炎症的临床应用前景。

丁酸钠（NaB）是一种短链脂肪酸，由食用微生物发酵生成的纤维产物，可以抑制肠道病原菌、维持胃肠道稳态，同时也是一种重要的神经系统调节剂。Sun J等[42]采用双侧颈总动脉闭塞制作小鼠脑缺血模型，脑缺血再灌注3 h后ig给予NaB（5、10 mg/kg）。24 h检测结果显示，NaB能明显改善脑缺血后神经损伤和组织病理学改变，恢复MDA、SOD、IL-1β、TNF-α和IL-8水平，降低Caspase-3和Bax水平，增加B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）、磷酸化蛋白激酶（p-Akt）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平，发挥抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是属于核激素受体超家族的配体依赖性转录因子，有PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ 3种亚型。GW0742是PPAR-β/δ的激动药，对动脉粥样硬化、心肌梗死、内毒素休克和肺炎等疾病具有抗炎作用。Chao X等[43]采用MCAO制作大鼠脑缺血模型，在脑缺血30 min前，ip GW0742（3 mg/kg）进行预处理。24 h检测结果显示，GW0742预处理可增加Bcl-2基因的表达，减少脑梗死体积、脑水肿和细胞凋亡，降低IL-1β、NF-κB、TNF-α、Bax和iNOS水平，对急性脑缺血发挥神经保护作用。

3　结语

综上，脑缺血后TNF-α水平显著增加，TNF-α与其受体结合，诱发细胞凋亡和炎症反应，进而引发血脑屏障破坏、脑水肿、脑梗死等各种生理损伤，其在脑缺血再灌注损伤中发挥着重要作用。目前，对于TNF-α相关的抗脑缺血研究，主要有抗凋亡药物、抗炎症药物，以及各种植物提取物等，其中植物提取物是一个研究热点。植物类药物在中国、印度、泰国等国家应用久远，现代制剂对药材进一步提纯，其结构分析、药效学研究、机制研究也进一步开展，具有广阔的前景。

然而亦有研究指出，TNF-α与神经元凋亡抑制蛋白相关，发挥了一定的神经保护作用[5]。此外，TNF-α可以诱导脑缺血耐受，减少引起脑缺血损伤的细胞因子。因此，TNF-α在脑缺血再灌注损伤中可能具有双向作用，其机制复杂，有待进一步研究。在未来研究中，可以根据其双向作用，从两个方面出发，开发新型抗脑缺血药物：一方面，抑制TNF-α在脑缺血再灌注中的损伤作用；另一方面，促进TNF-α的神经保护作用。

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（编辑：余庆华）

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A

1001-0408（2016）28-4016-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.39

山东省青年骨干教师国内访问学者项目

＊讲师，硕士。研究方向：中药药理及临床。电话：0535-6927023。E-mail：hechan2002@163.com

（2015-12-19

2016-05-06）