丁珂，严昆

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所超声科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142）

◁综述▷

超声对预测甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的研究进展

丁珂，严昆

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所超声科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142）

颈部淋巴结转移为甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）复发和远处转移危险因素，术前明确诊断可为临床手术方式的选择提供充分依据。常规超声对评估PTC颈部淋巴结转移具有一定优势，但诊断特异度高而敏感度低，尤其对中央区淋巴结转移。PTC原发癌结节的常规超声、超声造影及弹性成像特点对提高PTC颈部淋巴结转移的预测可能具有较高诊断价值。

甲状腺肿瘤；癌，乳头状；淋巴转移；超声检查，多普勒，彩色

甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌最常见类型，预后较好，5年生存率可达97．9％，总体致死率低（＜10％）[1-2]。但部分PTC侵袭性强，颈部淋巴结转移率较高（20％～90％）[3-4]。多数研究认为颈部淋巴结转移为PTC复发和远处转移的高危因素，是否进行预防性颈部淋巴结清扫以及清扫范围尚存在争议，故术前对颈部淋巴结的评估非常重要[3-6]。目前临床对颈部淋巴结转移的判断主要依靠超声，有报道超声诊断中央区淋巴结转移敏感性可低至12．1％[5]。近年来许多学者致力于研究PTC原发癌结节常规超声特点与颈部淋巴结转移之间关系，并应用超声造影及弹性成像新技术，以期提高对PTC颈部淋巴结转移的判断，现综述如下。

1 常规超声

典型PTC颈部转移性淋巴结的超声特点有淋巴门消失，淋巴结内出现液化、微钙化、皮质局部高回声，纵横比＞1/2，彩色血流呈中心混乱型或边缘型为主等[7]。超声诊断颈部淋巴结转移尤其中央区淋巴结转移效果较差，文献报道敏感度仅12．1％～61％，颈侧区淋巴结转移的诊断效果21．6％～85％不等[4-5]。近年研究报道，PTC癌结节某些常规超声特征可预测颈部淋巴结转移。

Nam等[8]将488例PTC分为两组，一组有超声恶性征象，定义为肿瘤具有下述任一种表现：纵横比＞1、实性极低回声、微钙化、边界模糊；另一组无超声恶性征象，肿瘤无上述任一种超声恶性征象。两组比较，有超声恶性征象的PTC更易发生甲状腺外侵犯和颈部淋巴结转移，且恶性征象越多，风险越高。

洪玉蓉等[6]对215例PTC研究发现肿瘤大小、微钙化、实性结节内有丰富血流信号为颈部中央区淋巴结转移危险因素。其按肿瘤最大径分组，≥2 cm、1～2 cm、≤1 cm的PTC同侧中央区淋巴结转移率分别为77．3％、51．4％、28．7％，各组间差异均有统计学意义；同时，该研究发现肿瘤大小也是颈侧区淋巴结转移的危险因素。肿瘤大小或大小的变化反映了肿瘤的生长活性，大部分研究表明肿瘤越大，颈部淋巴结转移的可能性越大[6，9-11]。

周萍等[12]发现PTC颈部淋巴结转移组甲状腺癌结节内钙化发生率远高于未转移组，癌结节内微钙化伴粗钙化时颈淋巴结转移率较高。微钙化对预测甲状腺结节良恶性有高特异度，但其产生原因无明确定论，一些研究认为可能是基因异常所致，但尚未得到证实[12-14]。另外，对微钙化的定义标准尚未统一，多数研究定义为＜1 mm，也有以＜1．5 mm和＜2 mm作为定义标准的研究[13，15]。是否癌结节内出现钙化或钙化越多，颈淋巴结转移可能性越大，有待更深入研究。

Kim研究组[11]将354例＜2 cm的PTC按癌结节与甲状腺被膜关系分为3组：结节与被膜间有正常实质、结节与被膜接触但未向被膜外突出、结节向被膜外突出。单因素分析显示结节向被膜外突出组较另外两组更易发生甲状腺外侵犯和淋巴结转移，结果有统计学差异；但多因素回归分析三组间淋巴结转移无显著差异。Ito等[16]研究认为按TNM分期达T3期的微侵犯，即最小程度侵犯如胸骨甲状肌或甲状腺周围软组织时，并不增加淋巴结转移风险，而达T4期广泛累及即超出甲状腺被膜，侵及皮下软组织、喉、气管、食管、喉返神经、椎前筋膜或包绕颈动脉、纵隔血管等，才明显增加淋巴结转移风险。

Qu等[17]对496例PTC按病灶数分为3组（1个，2个，≥3个），发现随病灶数目增多，PTC侵袭性增加，甲状腺外侵犯及颈部淋巴结转移率升高。赵群仔等[18]发现，癌灶总直径＞1 cm的多灶微小乳头状癌（PTMC）颈部淋巴结转移率明显高于单灶者；癌灶总直径＜1 cm的多灶与单灶者颈部淋巴结转移风险无显著性差异。也有研究发现多病灶与PTC侵袭性无显著相关[10]。PTC多病灶的机制尚不明确，Kuhn等[19]的一项调查研究显示多灶性PTC可能为甲状腺内转移，也可能为多中心起源。研究分析，术前超声及部分未行甲状腺全切的患者可能遗漏部分隐匿病灶，发现的单灶有可能为多灶假阴性，从而造成结果的不同，使得多灶性伴随淋巴结转移的风险被低估[18]。

综上，常规超声特征在一定程度上对有无颈淋巴结转移有提示意义，肿瘤较大、实性极低回声、钙化、侵犯被膜、多灶性及丰富血流信号等特征可能提示发生颈部淋巴结转移。若单纯依据上述某一项超声特征判断，易造成结果的片面性，对颈部淋巴结转移风险的研究还需进一步大样本深入探索[20-21]。

2 超声造影（CEUS）

彩色多普勒显像可观察病灶内血流特点，但其空间分辨率有限，无法显示微血管血流信号。CEUS能更好地反映病变内微血管信息，可动态观察血流灌注特点。多数研究显示PTC的CEUS特征以不均匀低增强为主，部分病例表现不典型，提示PTC血供状态具有多样性[14，22-24]。PTC血供的差异是否与肿瘤侵袭、颈部淋巴结转移相关[22]，现将PTC癌结节CEUS表现预测淋巴结转移的相关研究总结如下。

2.1 CEUS定性指标

CEUS定性指标包括灌注强度（无、低、等、高增强）、灌注模式（离心型、向心型、混合型）、灌注均匀性及灌注动力学（造影剂进出快慢）等。

Hong等[25]研究127例PTMC中央区淋巴结转移组的甲状腺癌结节CEUS呈等及高增强者占61.5％，发生率明显高于未转移组。有研究分析，PTC的CEUS特点与肿瘤大小有关，肿瘤越大，高及等增强比例越高，颈部淋巴结转移可能性也增大[6，23-24]。崔秋丽等[26]对61例PTC的研究发现，PTC颈部淋巴结转移组癌结节呈等及高增强发生率高于未转移组，但差异无统计学意义；由于等及高增强病例数较少，该研究认为PTC癌结节CEUS表现与淋巴结转移关系仍需进一步探究。

周萍等[12]对50例PTC研究显示，颈部淋巴结转移组中PTC癌结节呈晚增表现者约占76.5％，有统计学差异。研究分析，可能随着癌结节增大，癌结节内血管形成血栓或受压迫狭窄、闭塞，对比剂进入癌结节内速度减慢、时间延长。

2.2 CEUS定量指标

一般应用时间-强度曲线（TIC）进行定量描述。通过TIC可获得感兴趣区始增时间（AT）、峰值时间（TP）、达峰时间（TTP）、峰值强度（PI）、增强速率（ER）等，也可获得与周围甲状腺组织相比的峰值强度差（△PI）、始增时间差（△AT）等多个定量指标。使用定量指标描述更具有客观性。

周萍等[12]发现淋巴结转移组PTC癌结节AT、TP及△AT均晚于未转移组，有统计学差异；但两组PI、△PI、TTP及ER未见显著差异，与定性分析结果相一致。Hong等[25]提出为了避免甲状腺实质背景影响，定量分析选用周围甲状腺实质与癌结节CEUS参数差值，更能准确反应病变特点，其对127例PTMC癌结节定量分析△PI、△TP和△ER，发现中央区淋巴结转移组△PI≥0比例明显高于未转移组，但多因素回归分析无统计学差异。洪玉蓉等[6]研究显示，以癌结节△PI≥0为界预测中央区淋巴结转移有统计学差异，但两组间其他定量指标无统计差异；而在亚分组非PTMC组中，两组间定量指标无统计差异。另外，该研究未发现颈侧区淋巴结转移组与未转移组PTC癌结节CEUS特点有显著统计差异。考虑到单个定量指标的局限性，该研究同时进行了TIC曲线下面积分析，但未见统计差异。

甲状腺癌结节CEUS定性、定量分析对预测PTC颈部淋巴结转移有一定价值，但不同研究组入组病例数目、CEUS条件设置、参数选择、感兴趣区、造影剂注射速度及病例个体间血液循环差异、心率等因素的影响，导致各研究组间结果尤其定量分析结果有一定差异，林僖等[27]认为甲状腺结节的血供通常不均匀，在同一结节的不同区域有很大变化，不同研究者在单个结节内进行感兴趣区选择时的差异可能对TIC分析结果造成影响。因此，CEUS在PTC侵袭性方面的应用有待进一步完善和研究。

近年关于淋巴结CEUS研究显示，正常及良性淋巴结多为从淋巴门开始呈均匀一致增强，恶性淋巴结多表现为向心型或混合型灌注；但不同原发肿瘤的转移性淋巴结，血供状态可能不同，CEUS表现也会有所区别，PTC颈部淋巴结转移CEUS表现方面的研究较少，诊断价值有待验证[28]。

3 弹性成像

弹性成像基本原理是对组织施加一个外部或内部（包括自身的）的静态/准静态或动态的激励，组织将遵循弹性力学、生物力学等物理规律产生一个响应，例如应变、位移、速度的分布产生一定改变。利用超声成像方法，结合数字化处理技术，间接或直接反映组织内部的弹性模量等力学属性的差异即超声弹性成像。应用于甲状腺疾病诊断的主要有静态/准静态技术中的超声实时组织弹性成像（RTE）和基于动态成像技术的声辐射脉冲弹性成像（ARFI）、剪切波弹性成像（SWE）[29]。目前弹性成像在PTC癌结节与颈部淋巴结转移关系方面的研究很少。

3.1 RTE技术

通过检测不同组织间硬度差别反映病变硬度特性，评价方法主要包括评分法和应变率比值法（SR）。Rago等学者[30-31]认为病灶弹性评分及SR值越高、硬度越大，恶性可能越大。

Moon等[32]研究用弹性评分法对126例PTMC的研究认为弹性成像预测颈部淋巴结转移价值有限，但研究显示癌结节高弹性评分可预测甲状腺被膜侵犯。Xu、Hong及江珊等学者[15，25，31]的研究均发现RTE评分法不能作为判断PTC、PTMC有无淋巴结转移的指标，江珊等进一步运用RTE应变率比值半定量法研究提出SR＞2.01时PTMC发生中央区淋巴结转移可能性增大（敏感度83.3％）。陈刚等[33]研究亦发现淋巴结转移组癌结节SR值明显高于未转移组，但该研究未进一步给出最佳临界值。

RTE技术从体外对体内通过机械方法施压，易受病灶边界条件、大小、深度以及操作过程施力大小、振动频率等因素的干扰，可能影响结果准确性。目前癌结节弹性与颈部淋巴结转移关系的研究并不多，RTE半定量法预测颈部淋巴结转移的参考价值及诊断标准有待进一步验证。

3.2 ARFI和SWE技术

近年来研究者开始关注新的弹性成像技术声辐射力弹性成像，其中具有代表性的两种为ARFI和SWE技术[29]。

ARFI技术与传统压迫式弹性成像原理不同，采用超声波对组织施压，进行定性、定量分析，可重复性高，更客观地反映组织弹性特点。它包括两种模式：声触诊组织定性成像（VTI）和声触诊组织定量成像（VTQ）。Xu等[15]运用ARFI研究得出VTI面积比＞1对预测颈部淋巴结转移有较高价值，并且在亚分组PTMC组和非PTMC组也均有显著统计学差异；VTQ在颈淋巴结转移组与未转移组无统计差异。

SWE采用声辐射脉冲控制技术在组织不同深度上连续聚焦，获取组织的剪切波速度进而得到杨氏模量，杨氏模量越大，组织的硬度越大,可定量评价组织硬度。Jung等[7]运用SWE技术对66例PTC共84个颈部淋巴结进行评估显示，所有转移淋巴结的SWE杨氏模量值及弹性指数都显著高于良性淋巴结。

声辐射力弹性成像是对传统弹性成像的一次突破，在预测甲状腺癌结节与颈部淋巴结转移关系方面的研究有待进一步验证以期更好地协助临床诊断[15，25]。

4 结语

综上所述，超声在评价PTC颈部淋巴结转移时，除直接观察颈部转移淋巴结特点外，常规超声可从甲状腺癌结节形态学和彩色血流信号特点预测PTC颈部淋巴结转移的发生；CEUS及弹性成像则从癌结节组织血流灌注及生物力学特性角度提供常规超声不能显示的信息，提高对颈部淋巴结转移的预测能力。常规超声、CEUS及弹性成像的联合应用有望进一步提高预测颈部淋巴结转移的准确性。

[1]Kohler BA,Sherman RL,Howlader N,et al.Annual report to the nation on the status of cancer,1975-2011,featuring incidence of breast cancer subtypes by race/ethnicity,poverty,and state[J].J Natl Cancer Inst,2015,107(6):48.

[2]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[3]Park CH,Song CM,Ji YB,et al.Significance of the Extracapsular Spread of Metastatic Lymph Nodes in Papillary Thyroid Carcinoma[J].Clin Exp Otorhinolaryngol,2015,8(3):289-294.

[4]姚金朋，郝玉芝，宋燕，等.超声在甲状腺乳头状癌术前分期中的应用价值[J].中华医学超声杂志：电子版，2015，12（5）：419-422.

[5]Ito Y,Miyauchi A.Prognostic factors and therapeutic strategies for differentiated carcinomas of the thyroid[J].Endocr J,2009,56 (2):177-192.

[6]洪玉蓉.超声在甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移诊断和预测中的应用研究[D].杭州：浙江大学，2014.

[7]Jung WS,Kim JA,Son EJ,et al.Shear wave elastography in evaluation of cervical lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma:elasticity index as a prognostic implication[J].Ann Surg Oncol,2015,22(1):111-116.

[8]Nam SY,Shin JH,Han BK,et al.Preoperative ultrasonographic features of papillary thyroid carcinoma predict biological behavior [J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(4):1476-1482.

[9]Chen Q,Zou XH,Wei T,et al.Prediction of ipsilateral and contralateral central lymph node metastasis in unilateral papillary thyroid carcinoma:a retrospective study[J].Gland Surg,2015,4 (4):288-294.

[10]Ito Y,Fukushima M,Higashiyama T,et al.Tumor size is the strongest predictor of microscopic lymph node metastasis and lymph node recurrence of N0 papillary thyroid carcinoma[J].Endocr J,2013,60(1):113-117.

[11]Kim SS,Lee BJ,Lee JC,et al.Preoperative ultrasonographic tumor characteristics as a predictive factor of tumor stage in papillary thyroid carcinoma[J].Head Neck,2011,33(12):1719-1726.

[12]周萍.甲状腺乳头状癌的超声特征与淋巴结转移的关系[D].上海：上海交通大学，2009.

[13]Kim BK,Choi YS,Kwon HJ,et al.Relationship between patterns of calcification in thyroid nodules and histopathologic findings[J].Endocr J,2013,60(2):155-160.

[14]Jiang J,Shang X,Wang H,et al.Diagnostic value of contrastenhancedultrasoundinthyroidnoduleswithcalcification[J]. Kaohsiung J Med Sci,2015,31(3):138-144.

[15]Xu JM,Xu XH,Xu HX,et al.Prediction of cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid cancer using combined conventional ultrasound,strain elastography,and acoustic radiation force impulse(ARFI)elastography[J].Eur Radiol, 2016,26(8):2611-2622.

[16]Ito Y,Kihara M,Takamura Y,et al.Prognosis and prognostic factors of papillary thyroid carcinoma in patients under 20 years [J].Endocr J,2012,59(7):539-545.

[17]Qu N,Zhang L,Ji QH,et al.Number of tumor foci predicts prognosis in papillary thyroid cancer[J].BMC Cancer,2014,14: 914.

[18]赵群仔.甲状腺乳头状微小癌颈淋巴结转移风险预测模型的建立及前瞻性验证研究[D].武汉：华中科技大学，2013.

[19]Kuhn E,Teller L,Piana S,et al.Different clonal origin of bilateral papillary thyroid carcinoma,with a review of the literature[J].Endocr Pathol,2012,23(2):101-107.

[20]Kwak JY,Han KH,Yoon JH,et al.Thyroid imaging reporting and data system for US features of nodules:a step in establishing better stratification of cancer risk[J].Radiology,2011,260 (3):892-899.

[21]Zhang YZ,Xu T,Cui D,et al.Value of TIRADS,BSRTC and FNA-BRAF(V600E)mutation analysis in differentiating high-risk thyroid nodules[J].Sci Rep,2015,5:16927.

[22]Wendl CM,Janker M,Jung W,et al.Contrast-enhanced ultra-sound with perfusion analysis for the identification of malignant and benign tumours of the thyroid gland[J].Clin Hemorheol Microcirc,2015.[Epub ahead of print]

[23]Yuan Z,Quan J,Yunxiao Z,et al.Association between realtime contrast-enhanced ultrasound characteristicsandthyroid carcinoma size[J].Mol Clin Oncol,2015,3(4):743-746.

[24]BartolottaTV,MidiriM,GaliaM,etal.Qualitativeand quantitative evaluation of solitary thyroid nodules with contrastenhanced ultrasound:initial results[J].Eur Radiol,2006,16(10): 2234-2241.

[25]HongYR,YanCX,MoGQ,etal.ConventionalUS, elastography,and contrast enhanced US features ofpapillary thyroid microcarcinoma predict central compartment lymph node metastases[J].Sci Rep,2015,5:7748.

[26]崔秋丽，刘文英，李广涵，等.甲状腺乳头状癌超声造影增强模式及与肿瘤侵袭性的关系探讨[J].中华超声影像学杂志，2015，24（7）：580-583.

[27]林僖，李安华，赖非云，等.甲状腺超声造影及定量分析的优化方法学研究[J].中国超声医学杂志，2007，23（7）：496-498.

[28]Xiang D,Hong Y,Zhang B,et al.Contrast-enhanced ultrasound (CEUS)facilitated US in detecting lateral neck lymph node metastasis of thyroid cancer patients:diagnosis value and enhancement patterns of malignant lymph nodes[J].Eur Radiol, 2014,24(10):2513-2519.

[29]Bamber J,Cosgrove D,Dietrich CF,et al.EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography.Part 1:Basic principles and technology[J].Ultraschall in der Medizin(Stuttgart,Germany:1980),2013,34(2):169-184.

[30]Rago T,Santini F,Scutari M,et al.Elastography:new developments in ultrasound for predicting malignancy in thyroid nodules [J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(8):2917-2922.

[31]江珊，宋琳琳，张晓晓，等.超声弹性成像技术预测甲状腺微小乳头状癌中央组淋巴结转移的价值[J].中华医学超声杂志：电子版，2014，11（5）：378-382.

[32]Moon HJ,Kim EK,Yoon JH,et al.Clinical implication of elastography as a prognostic factor of papillary thyroid microcarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2012,19(7):2279-2287.

[33]陈刚，余正军，夏良华.实时组织弹性超声成像对甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移的预估评价[J].中国基层医药，2015，22（22）：3388-3391.

Research advances of ultrasound in predicting cervical lymph node metastasis of papillary thyroid cancer

DING Ke,YAN Kun
(Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing), Department of Ultrasound,Peking University Cancer Hospital＆amp;Institute,Beijing 100142,China)

Cervical lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma(PTC)is a risk factor for recurrence and distant metastasis．Preoperative diagnosis has a very significant impact on surgical type．Conventional ultrasound has a certain advantage in assessing cervical lymph node metastasis with high specificity,but the sensitivity is relatively low,especially on central compartment lymph node metastasis．PTC nodule characteristics of conventional ultrasound,contrast-enhanced ultrasonography and ultrasonic elastography may serve as a useful tool to predict cervical lymph node metastasis in PTC．

Thyroid neoplasms;Carcinoma,papillary;Lymphatic metastasis;Ultrasonography,Doppler,color

R736．1；R730．261；R445．1

A

1008-1062（2016）09-0663-04

2016-01-14

丁珂（1991-），女，河南开封人，硕士研究生。E-mail：13051585301@163．com

严昆，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所超声科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，100142。E-mail：ydbz@sina．com

首都卫生发展基金（首发2016-2-2153）。