袁 铭，李素敏，王雪芹，李素霞，陆 林

·社会·行为·心理·

双相抑郁的特点、危害及药物治疗研究进展

袁 铭，李素敏，王雪芹，李素霞，陆 林

双相抑郁是一复发性疾病，不同情感形式的发作可能会对患者的心理、职业和社会福利产生持续的破坏作用。此外，双相抑郁是一种严重的致残性疾病，因与单相抑郁不易区分，极易被误诊，对患者及社会造成严重的负担。抑郁症状是双相抑郁的主要特征，该阶段患者的自杀率较高，应得到重视。本文将双相抑郁的特点、危害及药物治疗研究进展进行综述，为进一步研究双相抑郁的治疗提供一定的依据。

双相情感障碍； 危害； 治疗进展

袁铭，李素敏，王雪芹，等.双相抑郁的特点、危害及药物治疗研究进展[J].中国全科医学，2016，19(10)：1229-1233.[www.chinagp.net]

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双相障碍(bipolar disorder，BD)是指周期性的情绪、思维及活动的低落和高涨，其严重程度、持续时间及发生频率多样。对大多数患者而言，抑郁状态比情绪高涨或混合发作更为常见[1]。根据躁狂发作程度，分为双相Ⅰ型和双相Ⅱ型。双相Ⅰ型指严重的抑郁躁狂或混合发作；双相Ⅱ型指伴有严重抑郁和轻躁狂发作，无躁狂或无混合发作史。双相障碍处于抑郁状态时，称作双相抑郁。虽然双相抑郁的发病率极低，但其引起更严重的功能损伤[2-3]并严重降低生活质量[4-5]，较高的致残率甚至造成死亡，对社会造成较大的负担。本文就双相抑郁的特点、危害及药物治疗研究进展综述如下。

1 双相抑郁的发病特点

1.1 双相抑郁患者抑郁状态的持续时间明显长于躁狂/混合状态 平均而言，双相Ⅰ型患者中，1周有(31.9±29.9)%的时间为纯抑郁状态，其中(9.4±14.7)%的时间为纯亚抑郁状态，(13.5±17.3)%的时间为纯轻度抑郁/心境恶劣状态 ，(8.9±12.5)%的时间为纯抑郁症状态；(9.3±15.6)%的时间为情绪高涨状态，其中(2.4±6.8)%的时间为纯亚躁狂/轻躁狂状态,(4.6±9.9)%的时间为轻躁狂状态,(2.3±4.0)%的时间为纯躁狂状态；(5.9±14.2)%的时间为循环/混合状态；另(52.7±34.0)%的时间为情绪正常状态[6]。双相Ⅱ型的患者，相比双相Ⅰ型，有更多的时间在抑郁状态：1周有(50.3±32.3)%的时间为纯抑郁状态，其中(13.9±15.5)%的时间为纯亚抑郁状态，(23.5±22.4)%为纯轻度抑郁/心境恶劣状态，(12.9±16.4)%的时间为纯抑郁症状态；(1.3±4.3)%的时间为轻躁狂状态，其中(0.4±1.4)%的时间为纯亚躁狂状态，(0.9±3.1)%为纯躁狂状态；(2.3±7.4)%的时间为循环/混合状态；另(46.1±32.9)%的时间为情绪正常[7]。尽管这些研究存在地理学和方法学上的不同，结果显示双相患者抑郁状态发作的频率多于情绪高涨/混合状态。总的来说34.1%的时间为抑郁状态，12.3%时间为情绪高涨/混合状态[6-9]。

1.2 性别对双相抑郁患病率的影响 在斯坦利基金会网络双相抑郁的治疗结果(the Stanley Foundation bipolar treatment outcome network,SFBN)研究中，406例女性、305例男性双相Ⅰ型和Ⅱ型患者，随访7年，发现女性患者抑郁症状表现更明显。具体表现为，女性处于抑郁状态占35.6%的时间，男性处于抑郁状态占28.7%的时间，而男性处于情绪平稳状态的时间较女性多(男性为56.9%，女性为50.4%)。相比之下，男性和女性在情绪高涨状态的时间相近(男性为14.4%，女性为14.0%)[10]。

1.3 双相抑郁患者中自杀企图和自杀成功的发生率较普通人群明显增高 估计双相抑郁患者中每年自杀企图和自杀成功的发生率分别是3.9%和1.4%，是健康人发生率的一到两个数量级(分别是0.5%和0.02%)。双相抑郁患者与普通人群中的个体相比，更有可能自杀成功，这与已经证明的与普通人群相比(1∶20～1∶40)，双相抑郁患者具有更高的自杀成功率(约1∶3)一致[11]。

一项平均随访1.6年的前瞻性研究，176例双相Ⅰ型和双相Ⅱ型患者中，有53例(30.1%)患者在抑郁或混合状态发生自杀企图。这项研究中，混合状态及重性抑郁状态时自杀企图的发生率分别是疾病其他状态时的37倍与18倍[12]。一项平均随访9.3年的前瞻性研究，290例双相Ⅰ型和双相Ⅱ患者，发现每年以抑郁复发为主和混合发作的次数是自杀观念和自杀企图的重要危险因素。这种联系被一项928例双相Ⅰ型患者的研究结果进一步证实，在这些患者中，与以躁狂症发作为主的患者相比，以抑郁发作为主的患者更可能企图自杀[13-14]。

2 双相抑郁带来的社会经济负担

双相抑郁给个人和社会都带来巨大的经济和心理社会负担。依据美国承担的经济负担，间接费用(如患者和看护人员生产力的丧失)比直接费用(如住院和门诊相关治疗费用、双相抑郁患者与治疗无关的服务费用、刑事司法案件产生的费用)高约4倍之多[15-16]。双相抑郁带来的经济负担占抑郁所带来的整个社会经济负担的绝大部分[17]。

3 双相抑郁对个体功能和生活质量的影响

对门诊412例双相抑郁患者(年龄<65岁)随访24个月发现，严重抑郁患者的失业率明显高于躁狂或混合发作的患者。此外，那些至少一次重性抑郁发作的人中15%不太可能有工作，即使有工作，相比那些没有明显抑郁症状的人，每个月也会丧失额外的4个工作日[18]。在一篇系统评价中，纳入了9项前瞻性研究(n=3 184)，发现双相抑郁预示着糟糕的就业状况和/或职业功能[19]。

双相抑郁对个体功能其他方面也具有巨大损害，导致患者生活质量的下降。一项纳入336例双相Ⅰ型和105例双相Ⅱ型患者的前瞻性研究中，抑郁症状的严重程度与多个领域(工作、社交、家庭和其他活动)的功能性障碍紧密联系[20]。躁狂/轻躁狂状态与多方面功能损伤没有密切关系。32例当前处于抑郁相和31例当前处于躁狂/轻躁狂相双相障碍患者的研究发现，抑郁状态的患者在自主性、认知功能、人际关系、业余时间和综合功能方面受损更大[21]。一项46例双相Ⅰ型患者的研究发现，整体功能、社会和工作功能更差与一年前抑郁状态发作有关，与一年前躁狂/轻躁狂症状态发作无关[22]。双相抑郁患者情绪平稳状态下的认知功能与健康人群没有差异，而在抑郁状态发作时则表现出严重的认知功能障碍[23-24]。

4 双相抑郁的治疗现状及研究进展

世界卫生组织(WHO)已将双相障碍列入全面致残原因。与双相抑郁相关的共病被识别的情况在增加，其神经生物学机制研究也取得很大进展[25-26]。目前就双相抑郁的药物治疗已取得一定进展，具体如下。

4.1 双相抑郁的急性治疗

4.1.1 美国食品与药品安全管理局(FDA)批准的双相抑郁急性治疗药物 在过去的15年内，FDA批准用于双相抑郁急性治疗的方法只有3种：奥氮平-氟西丁(2003年批准)，喹硫平(即释和缓释剂型)单药治疗(2006、2008年批准)，鲁拉西酮的单药和辅助治疗(2013年批准)。

奥氮平/氟西汀混合物(olanzapine /fluoxetine combination，OFC)是第一个被批准用于治疗双相抑郁的药物。其批准是基于临床研究的结果，8周的OFC与安慰剂随机对照研究，评价了奥氮平单独治疗双相抑郁(n=370)与安慰剂对照(n=377)。奥氮平(平均日剂量7.4 mg)加氟西汀(平均日剂量39.3 mg)混合物在治疗第8周蒙哥马利抑郁量表(Montgomery-Åsberg depression rating scale,MADRS)分值改善和有效率(56.1% 比30.4%)及痊愈率(48.8%比24.5%)均高于安慰剂。OFC(6.4%)与安慰剂(6.7%)的转躁率相当，这很可能与奥氮平的抗躁狂特征有关[27]。此外，一项持续6周的安慰剂(n=171)对照研究，评价了奥氮平单独治疗(n=343)双相Ⅰ型，奥氮平治疗明显降低MADRS分值并增加有效率(52.5%比43.3%；P=0.049 8)和痊愈率 (38.5%比29.2%；P=0.038),但对复原无效(13.7%比9.4%；P=0.156)[28]。

在这3种治疗方法中，喹硫平的循证医学证据最多。纳入2 500余例双相Ⅰ型和Ⅱ型患者，用安慰剂作为对照，进行8周的临床疗效研究。结果显示，300 mg/d和600 mg/d的喹硫平均能有效改善MADRS评分。有效率(减分率≥50%)，痊愈率(MADRS≤12)均显著高于对照组[29-32]。锂盐或帕罗西汀作为活性对照药与喹硫平(300 mg/d和600 mg/d)进行比较，喹硫平使得MADRS分值明显改善，且有效率较高。而帕罗西汀的转躁率(10.7%)超过喹硫平(3.0%)的3倍[30-32]。喹硫平与安慰剂对照的临床研究荟萃分析表明，喹硫平具有较高的有效率〔OR=2.00，95%CI(1.27，2.32)〕和痊愈率〔OR=1.98， 95%CI(1.70，2.30)〕。并有额外数据支持喹硫平与安慰剂相比，对双相抑郁的核心症状具有明显的改善作用[33-34]。

两个注册临床研究评估了鲁拉西酮与安慰剂对照对成人双相抑郁的疗效，其中一项研究为鲁拉西酮联合锂盐或者丙戊酸盐治疗双相抑郁患者，共纳入348例受试者[35]。鲁拉西酮的剂量为20～120 mg/d，持续时间为6周，以MADRS评分作为评价标准，结果发现与安慰剂相比，鲁拉西酮的疗效比较明显。有效率(57%比42%)和痊愈率(50%比35%)均已明显提高。另一项研究为鲁拉西酮单药治疗与安慰剂对照，共纳入505例受试者[36]。鲁拉西酮的剂量为20～60 mg/d或者80～120 mg/d，持续时间为6周，以MADRS评分作为评价标准，结果发现与安慰剂相比，鲁拉西酮的疗效比较明显。有效率(52%比30%)和痊愈率(41%比25%)均有明显提高。

对于喹硫平、鲁拉西酮、奥氮平、OFC关注的重点集中于体质量增加的风险与糖尿病、心肌代谢紊乱因素、迟发性运动障碍风险的联系。迟发性运动障碍不能靠短期试验来评估，尽管数据提示第二代非典型抗精神病药比第一代抗精神病药发生迟发性运动障碍的风险更低，据估计第一代抗精神病药每年迟发性运动障碍的发生率为3%～5%[37]。

4.1.2 心境稳定剂在急性双相抑郁治疗中的作用 从药物间相互作用最小和治疗依从性最好角度出发，双相抑郁发作初期采用单药治疗是值得提倡的。尽管锂盐是急性躁狂治疗药物的金标准，但却没有被FDA批准治疗双相抑郁。目前，没有系统研究结果显示锂盐具有明显的抗抑郁效应，且近期可用的少量数据也呈阴性结果[38-39]。虽然，拉莫三嗪是FDA批准治疗双相Ⅰ型维持治疗阶段的药物，FDA没有批准治疗急性双相抑郁，主要是因为拉莫三嗪单药治疗不能改善抑郁症状。但一项纳入5个研究(1个阳性结果，4个阴性结果)的荟萃分析和一项对照研究提示拉莫三嗪对急性双相抑郁可能有效[40-42]。

双丙戊酸钠被批准用于急性躁狂治疗，也被研究证明单药用于治疗双相抑郁。对142例双相Ⅰ型和Ⅱ型患者的四项小规模、短期、安慰剂、对照试验进行荟萃分析，双丙戊酸钠单药治疗的患者抑郁症状量表评分明显降低，临床有效率〔RR=2.1，95%CI(1.1，2.43)；P=0.02〕和痊愈率〔RR=1.61，95%CI(1.12，2.53)；P=0.04〕与安慰组相比均有明显不同[43-44]。在一项为期8周的随机对照研究中，拉莫三嗪+锂盐治疗双相抑郁的疗效优于安慰剂+锂盐[42]。尽管双丙戊酸钠未被批准用于维持期治疗，但是维持期治疗研究的再分析结果提示双丙戊酸钠能够有效减少抑郁复发，且辅助抗抑郁剂治疗的剂量需求更少[45-46]。一项综合分析提示，双丙戊酸钠对急性双相抑郁治疗优于安慰剂[43]。

4.1.3 抗抑郁剂在双相抑郁治疗中的作用 在情感障碍治疗中最具争议的话题就是双相障碍抗抑郁剂的临床使用和循证之间的脱节[47]。帕罗西汀是5-羟色胺再摄取抑制剂中治疗双相抑郁研究最充分的药物。大量数据表明，对抑郁的改善，帕罗西汀不如喹硫平单一治疗有效，且转为躁狂/轻躁狂的概率更高[30]。急性抗抑郁剂治疗与安慰剂或者活性药物比较的随机双盲研究的荟萃分析同样证明，抗抑郁剂治疗在有效率〔n=1 145；RR=1.17，95%CI(0.88，1.57)；P=0.28〕或痊愈率〔n=1 146；RR=1.14，95%CI(0.90，1.45)；P=0.28〕上没有明显优势[48-49]。有关双相抑郁治疗中第二个关注点是安全问题。抗抑郁剂在双相抑郁治疗中的安全问题最需要注意的是转相问题及由于反复或长期抗抑郁剂暴露所致的情绪不稳定[48]。一项包括了7 915例双相Ⅰ和Ⅱ型患者的荟萃分析，综合25个队列研究和随机对照研究，得出抗抑郁剂单独治疗或与情绪稳定剂合并治疗均不增加转相的风险；抗抑郁剂治疗引起的转相率与不接受抗抑郁剂治疗的转相率分别为15.3%与13.8%[48]。合并治疗估计不提示增加由抑郁转为躁狂/轻躁狂的急性风险[48-49]。然而，少数分析表明文拉法辛和三环类抗抑郁剂与其他抗抑郁剂相比，更有可能导致迅速转躁[50-51]。

4.2 双相抑郁的维持治疗 双相抑郁是一复发性疾病，不同情感形式的发作可能会对患者的心理、职业和社会福利产生持续的破坏作用[52]。双相患者的情绪发作会反复发生。因此，长期治疗(维持治疗)对于预防复发和循环发作非常重要[53]。多年来，锂盐是普遍应用的唯一心境稳定剂，而且仍然是双相抑郁预防治疗的首选用药。但是，20%～40%的患者可能对锂盐的反应不充分[54-55]。

丙戊酸(包括丙戊酸钠)是神经内科常用来治疗癫痫和偏头痛的一种抗惊厥药物，从1966年开始在欧洲已将其用于双相抑郁的维持治疗。直到最近十年，丙戊酸钠才在美国和英国被推荐作为双相抑郁预防治疗的二线药物和快速循环障碍的一线选择药物[56-57]。

新发躁狂患者1年维持治疗研究，提示双丙戊酸钠在预防抑郁发作方面，无论单药治疗还是作为SSRI抗抑郁剂辅助治疗均优于安慰剂。双丙戊酸钠治疗的患者在维持治疗期抑郁症状比锂盐治疗患者也更少恶化[58]。

一个重要的临床问题是，丙戊酸钠或锂盐是否优先作为预防双相抑郁复发的一线治疗。由于缺乏明确的结果且证据有限，丙戊酸钠的疗效和可接受性与安慰剂和锂盐比较还不能轻易下结论。与锂盐疗效和安慰剂比较的大量证据相比，丙戊酸钠疗效与安慰剂比较的证据(全部受试者随机和独立重复的结果)还不太充足。因此，根据长期治疗明确的疗效和耐受性，临床医生对每一个患者都应根据患者的具体情况给予最好的维持治疗。

5 小结

本文就双相抑郁的特点、危害和药物治疗的研究进展进行了综述，希望能对临床同道以帮助。本文中提到的某些药物在我们国家尚未引进，如鲁拉西酮、OFC及喹硫平缓释剂，这使得临床工作中对药物的选择具有一定限制。就现已被批准或有临床研究数据证实有效的药物，仍有证据不足，需要进一步扩大样本量，设计更严谨的随机、双盲、安慰剂对照研究来提供更充分的证据。因此，临床工作中医师仍需细心观察患者服药后反应，总结临床经验以更好地服务于患者。

作者贡献：袁铭、李素敏、王雪芹、李素霞、陆林进行文献检索、撰写论文并对文章负责。

本文无利益冲突。

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Research Progress of the Characteristics,Harm and Drug Treatment of Bipolar Depression

YUANMing，LISu-min，WANGXue-qin，etal.NationalInstituteonDrugDependence,PekingUniversity,Beijing100191,China

Bipolar disorder is a recurrent illness. The breaking out of different emotion forms can generate lasting destructive effects on the psychology,occupation and social welfare of patients. Additionally,bipolar depression is a serious disabling disease. Not easy to be distinguished from unipolar depression,bipolar depression is easy to be misdiagnosed,which causes serious burden to patients and society. Depressive symptoms are the main characteristic of bipolar disorder. The suicide rate is higher in the stage of bipolar disorder and the patients in this stage should be paid more attention. In this paper,the research progress of the characteristics,harm and drug treatment of bipolar depression is reviewed to provide references for the further study of bipolar depression.

Bipolar disorder;Harm;Progress of treatment

国家自然科学基金面上项目(81171251)

100191 北京市，北京大学中国药物依赖性研究所(袁铭，李素霞)；中国人民解放军305医院(李素敏)；北京大学第六医院 精神卫生研究所(王雪芹，陆林)

李素霞，100191 北京市，北京大学中国药物依赖性研究所；E-mail：li313@bjmu.edu.cn

R 749.42

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.026

2015-10-11；修回日期：2015-12-21)

石变华)