曾谷清，黄丽芳　综述，廖力　审校（南华大学护理学院，湖南衡阳421001）



鼻咽癌放疗抵抗的分子机制研究进展*

曾谷清，黄丽芳综述，廖力审校
（南华大学护理学院，湖南衡阳421001）

摘要：鼻咽癌（NPC）是我国南方及东南亚地区最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居头颈恶性肿瘤之首。放射治疗（简称放疗）是NPC的首选治疗方式，但放疗抵抗严重地影响NPC的放疗效果，所以开展NPC放疗抵抗的分子机制研究，以降低NPC放疗抵抗性、增强其放疗敏感性成为目前医学工作者研究的重点。近年来，学者们从基因组学、蛋白质组学和micro RNA组学等方面对NPC放疗抵抗产生的原因及分子机制进行大量研究，该文就其研究进展予以综述。

关键词：鼻咽癌；放疗抵抗；基因组学；蛋白质组学；Micro RNA

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方（广东、广西、湖南、福建、江西）常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居头颈部恶性肿瘤之首，严重危害人们的生命和健康。NPC以低分化的鳞状细胞癌和未分化癌最为常见，对放射治疗（简称放疗）比较敏感；此外，由于NPC解剖结构限制、局部浸润生长特性而不宜手术治疗以及对常规化疗药物不敏感，NPC的治疗首选放疗。

已有大量文献表明，肿瘤细胞经过长期的放射线照射之后，某些基因、蛋白质等表达异常，放射敏感性降低，从而发生放疗抵抗，最终导致肿瘤复发。放疗抵抗是导致NPC治愈率大大降低的最主要原因。因此，提高NPC的放疗敏感性、降低其放疗抵抗性是提高鼻咽癌疗效的关键。寻找NPC放疗抵抗的相关基因、蛋白质和micro RNA，揭示NPC放疗抵抗机制，提高NPC放疗效果，对改善NPC预后有重要意义。

1　与NPC放疗抵抗相关的基因研究

目前，已有很多学者从基因水平来探索NPC放疗抵抗的原因及分子机制，并取得许多重要的研究进展。在NPC放射治疗中，放射造成NPC细胞DNA损伤，包括双链（double strained break，DSB）和单链（single strained break，SSB）DNA断裂，导致NPC细胞凋亡和发生不可逆细胞周期阻滞，从而发挥放射治疗NPC的作用。而NPC细胞的辐射防御功能可以对DNA损伤进行修复。目前，认为DNA修复基因、细胞增殖与细胞周期调控基因以及细胞凋亡/抗凋亡基因等均与NPC放疗抵抗密切相关。

1.1DNA损伤修复能力异常致NPC放疗抵抗

放射可引起DNA链断裂和DNA-蛋白交联，最终导致细胞死亡。肿瘤细胞中存在着许多DNA损伤修复基因，具有特异性修复细胞DNA损伤的能力，在维护细胞基因组稳定性、防止基因突变起着重要作用。目前，已发现130多个与放射线损伤修复相关的DNA修复基因，其在DNA损伤修复过程中相互协同，共同修复射线诱导的细胞损伤。DNA的损伤修复能力是影响NPC放射敏感性的重要因素。NPC细胞的放疗抵抗性往往与过强的DNA修复能力有关。

1.1.1DNA依赖蛋白激酶DNA依赖蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）为非同源末端连接修复所必需，参与DNA双链断裂损伤修复。DNA-PK由Ku70、Ku80以及DNA-PKcs（DNAPK的催化亚基）3个亚基组成，其中Ku70、Ku80组成Ku蛋白调节亚基，在DSB修复中起着辨认、结合和排列DNA末端并招募催化亚基DNA-PKcs的作用。已有研究表明，放射敏感性低的鼻咽癌细胞株CNE1和放射敏感性高的鼻咽癌细胞株CNE2在放射前，Ku70、Ku80、DNA-PKcs的表达水平差异无统计学意义，但在射线照射后，Ku70、Ku80和DNAPKcs的表达水平明显升高，表明三者在鼻咽癌的放射敏感性中起着重要的作用[1]。据报道DNA-PKcs是决定鼻咽癌DNA-PK功能较重要的亚基，在射线照射后引起的DSB修复中其催化功能发挥着极为重要的作用，调控着DNA-PK的活性[2]。由此可见，DNA-PKcs的表达水平与鼻咽癌细胞的放射敏感性密切有关。

1.1.2切除修复交叉互补基因1切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementing 1，ERCC1）位于染色体19q13.2～13.3，全长约33 kb。编码的蛋白质参与电离辐射诱导DNA损伤后的单链断裂修复和碱基切除修复。目前，认为ERCC1是核苷酸切除修复系统中最关键的基因之一。该基因表达增强，细胞修复能力加强，放疗抵抗性提高。在核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）过程中ERCC1基因可与XPF形成异二聚体，参与辐射诱导的DNA损伤的识别、切除、合成、修复和DNA连接等多个步骤，具有结构特异性的核酸内切酶活性[3]。研究表明，在放射抗拒鼻咽癌细胞株CNE-2R 中ERCC1表达量较放射敏感细胞株CNE2明显上调[4]，说明ERCC1与鼻咽癌放射抵抗有关。李工等[5]发现ERCC1的表达水平与鼻咽癌的放疗敏感性呈负相关，放射治疗前可根据ERCC1的表达水平评估局部中晚期鼻咽癌的放疗敏感性。

1.1.3抗转移癌基因nm23抗转移癌基因nm23是一个具有高度同源性的保守基因家族，已发现9个成员，即nm23-H1～nm23-H9，其中nm23-H1和nm23-H2与肿瘤的发生密切相关。最近研究表明，nm23不仅抑制肿瘤的转移，还与DNA的损伤修复及放疗抵抗密切相关[6]，LI等[7]用二维凝胶电泳和基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）分析NPC放疗抵抗细胞株CNE-2R和NPC放疗敏感细胞株CNE2的相关蛋白，结果鉴定16个差异表达蛋白质。其中nm23-H1在CNE-2R中表达上调，在CNE2中表达下调，说明nm23-H1在NPC放疗抵抗中起促进作用。nm23-H1过表达，尤其在核转运的情况下，是预测头颈部鳞癌放疗抵抗性的有力标志物[8]。

1.2细胞增殖与细胞周期调控异常致NPC放疗抵抗

细胞增殖和细胞周期调控与NPC放疗抵抗的关系非常密切。细胞增殖与细胞周期调控基因，如增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等表达异常，可使细胞增殖与细胞周期调控异常，最终导致NPC发生放疗抵抗。

1.2.1增殖细胞核抗原1978年Miyachi等在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的血清中首次发现增殖细胞核抗原，因其只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内而得名。研究发现，PCNA与细胞DNA合成关系密切，在细胞增殖的启动上起重要作用，是反映细胞增殖状态的良好指标。PCNA还可通过调控细胞周期参与NPC的放疗抵抗。在细胞周期调控过程中，PCNA在细胞的G0～G1期表达不明显，而在G1晚期有明显提高，到S期达高峰，G2～M期下降显著，且其表达量与DNA成正比，故PCNA常用来评估细胞增殖情况。PCNA在发生转化和处于增殖状态的细胞中数量明显增多，因此PCNA表达状况能充分体现细胞增殖活性，PCNA表达程度不同，肿瘤的放疗敏感性也不同。张娜等[9]发现，PCNA低表达的NPC患者的放疗敏感性更低，更容易发生放疗抵抗。Mo等[10]证实鼻咽癌组织中PCNA表达越高，细胞增殖越快，对放射治疗越敏感。因此，PCNA可作为判断NPC放疗抵抗性的分子标志物。

1.2.2细胞周期蛋白D1细胞周期蛋白D1是调控细胞周期G1期的关键蛋白，可促使细胞从G1期进入S期，它不仅对细胞周期调控至关重要，而且与NPC的放疗抵抗密切相关。Cyclin D1过度表达，可缩短G1/S期的转换时间，导致细胞调控异常，促进细胞增殖。有学者发现[11]，Cyclin D1蛋白的表达水平越高，NPC的放疗敏感性越低，越容易发生放疗抵抗[11]。

1.3细胞凋亡调控异常致NPC放疗抵抗

肿瘤放疗的主要机制之一就是诱导细胞凋亡，细胞凋亡是影响NPC放疗抵抗的重要因素之一。放疗致细胞凋亡的程度越大，相应肿瘤细胞的放射敏感性越高，放疗抵抗性越低。调控细胞凋亡的基因异常表达，可通过抑制细胞凋亡，促进NPC放疗抵抗。

1.3.1P53基因P53基因是决定细胞放疗敏感性的关键因子之一，当细胞受到放射后，P53被活化，诱导细胞周期阻滞于G1～S和G2～M期，启动DNA损伤修复和细胞凋亡。如DNA修复成功，细胞周期恢复，细胞继续增殖；如DNA修复失败，P53则启动细胞凋亡[12]。P53活性降低可使放射诱导的细胞凋亡减少，导致肿瘤细胞放疗抵抗[13]。

1.3.2Bcl 2和Bax基因Bcl 2是抗凋亡基因。Bax是促凋亡基因，可与Bcl 2形成同（异）源的二聚体。研究表明，Bcl 2/Bax的比率是评价放疗敏感性的常用指标。田希凤等[14]用小干扰RNA技术沉默鼻咽癌CNE2细胞中Bcl2基因的表达，经X射线照射后，用流式细胞术检测CNE2细胞的凋亡率，干扰组的细胞凋亡率明显高于阴性对照组+X射线组和单纯X线照射组，实验证明有效干扰CNE2细胞中Bcl2的表达，可抑制NPC的凋亡，从而增强NPC的放疗抵抗性。

1.3.3Survivin蛋白Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中的新成员，是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子。Fu等[15]采用siRNA沉默鼻咽癌细胞CNE2中Survivin的表达，可抑制鼻咽癌细胞的增殖与凋亡。研究发现[16]，鼻咽癌中Survivin的表达水平与NPC的放疗敏感性及凋亡率成负相关，即Survivin蛋白的表达水平越高，细胞凋亡水平相对越低，越容易发生放疗抵抗。

1.3.4诱导型一氧化氮合酶诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，INOS）是一氧化氮合成的一种限速酶，与细胞凋亡过程密切相关。已有研究表明，鼻咽癌组织中INOS的表达水平与凋亡指数呈正相关，INOS低表达的患者放射治疗后更易复发和转移，INOS可作为预测NPC放疗效果的潜在分子标志物[17]。

2　与NPC放疗抵抗相关的蛋白组学研究

蛋白质组学是研究机体、组织或细胞全部蛋白质的表达和功能模式。高通量蛋白质组学技术为研究肿瘤放疗抵抗提供新手段，为研究NPC放疗抵抗的分子机制以及筛选预测NPC放疗敏感性的标志物提供了新途径。单个蛋白质用来预测NPC放疗抵抗的敏感性低，而多个蛋白联合预测可大大提高其敏感性，选择最优的蛋白质检测组合具有良好的应用前景[18]。Feng等[18]以放疗敏感的CNE2和放疗抵抗的CNE2-IR细胞系为研究对象，采用二维凝胶电泳、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱等蛋白质组学技术鉴定筛选34个差异蛋白质，其中GRP78和Mn-SOD在放疗抵抗的CNE2-IR细胞中的表达明显上调，而14-3-3σ和Maspin的表达则明显下调，14-3-3σ、Maspin、GRP78和Mn-SOD这4个蛋白质联合判别NPC放疗抵抗程度的敏感性为90%，特异性为88%，认为这4个蛋白与NPC的放疗抵抗性密切相关，4个蛋白联合检测可预测NPC的放疗抵抗性。王中卫等[19]用双向凝胶电泳和液相色谱串联质谱技术在CNE2和放射抗拒的CNE-2R中筛选出27个差异蛋白，其中16个蛋白质在CNE-2R中表达上调，11个蛋白质表达下调。4-3-3σ、GADD45、PRKDC和HSP27是预测NPC放疗敏感性的潜在基因标志物，其表达失调可能参与NPC放射抵抗性的产生。

3　与NPC放疗抵抗相关的micro RNA研究

Micro RNA（miRNA）是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它可通过降解靶基因的mRNA和抑制靶基因mRNA的翻译对靶蛋白进行表达调控。研究发现，miRNA在鼻咽癌中异位表达或表达失调，可影响抑癌基因和/或癌基因的表达，或影响有关的信号传导通路，从而参与鼻咽癌的放疗抵抗。

3.1与NPC放疗抵抗相关的micro RNA表达谱研究

与NPC放疗抵抗相关的miRNA表达谱研究可为寻找放疗相关靶点、揭示肿瘤放疗抵抗机制、预测放疗敏感性提供理论依据。李果等[20]采用X线梯度照射诱导建立鼻咽癌放疗抵抗细胞株，构建NPC放疗抵抗相关miRNA表达谱，筛选出了192个（与亲代细胞CNE2相比85个下调，107个上调）差异表达miRNA，其中有50个（与亲代细胞CNE2相比14个下调，36个上调）差异有统计学意义，生物信息学分析发现Wnt信号通路可能是鼻咽癌产生放疗抵抗的重要通路之一。Li等[21]构建与鼻咽癌放疗抵抗相关的miRNA和mRNA差异表达谱，鉴定了9个新的miRNA和50个已知的miRNA，53个靶mRNA与鼻咽癌放疗抵抗相关，且主要富集于37条信号通路。Li等[22]建立鼻咽癌放疗抵抗细胞株CNE2-IR与亲代细胞株CNE2的miRNA表达谱，鉴定15个差异表达miRNA，构建包括375个miRNA靶基因的转录后调控网络，其中有6个miRNA共同调控10个靶基因。研究发现，miRNA-23a通过直接调控靶基因IL-8参与鼻咽癌放疗抵抗，miRNA-23a在NPC放疗抵抗中发挥着重要作用。该研究为揭示NPC放疗抵抗的分子机制提供重要线索。

3.2与NPC放疗抵抗相关的micro RNA基因靶向调节研究

鼻咽癌放疗抵抗是多基因、多蛋白等共同作用的结果。除经典的DNA→mRNA→蛋白质调控模式调控NPC放疗抵抗外，miRNA可靶向调节NPC放疗抵抗相关基因的表达，从而调控鼻咽癌的放疗抵抗性。已有研究发现，miR-185-3p通过抑制其靶WNT2B的表达，降低NPC的放疗抵抗性[23]。Qu等[24]发现miR-205通过抑制肿瘤抑制基因PTEN的表达，激活AKT，减少照射后细胞凋亡，从而增强NPC的放疗抵抗性。Zhang等[25]发现在NPC中miR-451通过调控其直接靶基因Ras相关蛋白Rab-14，抑制辐射诱导的DNA双链断裂的修复，增加细胞凋亡，增强NPC放疗敏感性，降低NPC放疗抵抗性。

3.3与NPC放疗抵抗相关的micro RNA信号通路研究

Micro RNA广泛参与各种细胞信号转导系统，并与其靶基因共同构成复杂的调控网络，在NPC放疗抵抗信号调控方面扮演着重要的角色。Qu等[26]研究证实，miR-23a在放疗抵抗的NPC组织中表达下调，且miR-23a表达下调与NPC的放疗抵抗和预后不良密切相关。在miR-23a的功能研究中发现，恢复miR-23a的表达可显著增加体外NPC的放疗敏感性；注射miR-23a agomir可显著增强小鼠NPC移植瘤放射治疗的敏感性。进一步的机制研究发现，在放疗抵抗的NPC组织中，miR-23a的表达水平与IL-8和磷酸化Stat3的表达水平呈负相关，即miR-23a表达下调，则IL-8和磷酸化Stat3表达上调；miR-23a表达下调可通过激活IL-8/Stat3信号通路促进NPC的放疗抵抗[26]。此外，Qu等[27]还发现miR-203在放疗抵抗的NPC组织中表达下调，且miR-203的表达下调与NPC的放疗抵抗和预后不良密切相关。研究miR-203参与NPC放疗抵抗的机制时证实，在放疗抵抗的NPC组织中，miR-23a表达下调，则IL-8和磷酸化AKT表达上调，miR-203的表达水平与IL-8和磷酸化AKT的表达水平呈负相关；IL-8是miR-203的直接靶标，miR-203表达下调可活化IL-8/AKT信号通路从而增强NPC的放疗抵抗[27]。

此外，应用特异性的miRNA抑制剂来降低NPC放疗抵抗性也取得一定进展。Wang等[28]报道SZ-685C可激活miR-205 PTEN-Akt通路，降低NPC的放疗抵抗性，提高其放疗敏感性。

4　小结与展望

随着鼻咽癌干细胞研究的逐步深入，越来越多的研究表明，肿瘤干细胞在鼻咽癌放射治疗中起着重要的作用，但目前要克服鼻咽癌干细胞对各种射线的抵抗还面临着不少的挑战，如明确鼻咽癌干细胞放疗抵抗的机制，寻求逆转该抵抗的分子靶向治疗措施等。除肿瘤干细胞，致瘤性间质干细胞与放疗抵抗相关的基因表达亦有相关报道。总之，鼻咽癌放疗抵抗受基因、蛋白质、micro RNA和肿瘤干细胞等多种因素的影响，鼻咽癌各种放疗抵抗的原因与机制之间是密不可分、相互联系的一个整体，单一组学的研究很难完全阐明鼻咽癌放疗抵抗的原因与分子机制，还需进一步探索各组学间的分子调控途径，发现新的鼻咽癌治疗靶点，为鼻咽癌放疗抵抗机制研究和临床治疗带来突破性进展。

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（申海菊编辑）

新进展研究

Research progress on molecular mechanism of nasopharyngeal carcinoma radioresistance*

Gu-qing Zeng, Li-fang Huang, Li Liao
(School of Nursing, University of South China, Hengyang, Hunan 421001, China)

Abstract:Nasopharyngeal carcinoma is one of the most common malignant tumors in South China and Southeast Asia. Its morbidity and mortality are the highest among the head and neck cancers. The preferred treatment for nasopharyngeal carcinoma is radiotherapy; however, radioresistance leading to local recurrence has become a major obstacle to successful treatment. To reduce the radioresistance of patients with nasopharyngeal carcinoma and enhance the radiosensitivity, molecular mechanism of nasopharyngeal carcinoma radioresistance becomes the focus of medical researches at present. In recent years, scholars have carried out a lot of researches on the causes and mechanisms of nasopharyngeal carcinoma radioresistance in the aspects of genomics, proteomics and microRNA. This paper reviews the progress of the molecular mechanism of nasopharyngeal carcinoma radioresistance.

Keywords:nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy resistance; genomics; proteomics; microRNA

[通信作者]廖力，Email：254251558@qq.com

*基金项目：国家自然科学基金（No：81272959；81470130）；南华大学研究生科研创新项目（No：2015XCX41）

收稿日期：2015-11-13

文章编号：1005-8982（2016）03-0082-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.017

中图分类号：R739

文献标识码：A