Toll样受体4与肠缺血再灌注损伤关系研究进展①

郑英强何延政周翔宇

(泸州医学院附属医院甲状腺血管外科，泸州646000)

①本文受四川省教育厅资助项目(10ZB120、14TD0018)资助。

肠缺血在临床上多见，病情复杂，处理较为棘手，缺乏早期的临床诊断，一旦确诊，多数已错过最佳治疗时间，容易发生再灌注损伤，引起全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至多器官功能衰竭(Multiple organ failure，MOF)及死亡[1]。缺血再灌注损伤的具体机制未明，越来越多的证据表明，与固有免疫的重要组成部分TLRs(Toll like receptors，TLRs)相关，其中TLR4的作用尤为重要。本文就TLR4与肠缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion，I/R)的关系作一综述。

1肠缺血再灌注损伤

缺血性损伤发生在组织被暂时剥夺血液时,而再灌注损伤发生在血液重新供应但触发了一个强烈的炎症反应，并可能导致最初并未缺血的组织损伤[2]。肠道是典型的缺血敏感性器官，造成肠道I/R损伤的原因大致可分为血管闭塞型和非闭塞型，闭塞型主要由某些栓子栓塞血管造成；最常见为非闭塞型，由于机体在遭受休克、败血症等刺激时，肠道的血液供应会不成比例的严重下调，以满足心、脑的血液需求，导致肠缺血及后续的再灌注损伤的发生[3]。中性粒细胞的侵入被认为是再灌注损伤的标志之一，TLRs的下游通路控制着中性粒细胞化学趋化因子IL-8、G-CSF等的释放，并直接引导中性粒细胞定位于缺血组织[4,5]。肠缺血再灌注损伤的机制未明，目前对其的研究大多是针对早期阶段，其中TLRs的作用备受重视[6]。

2TLRs通路介绍

2.1TLRs通路总体介绍Toll样受体(Toll like receptors，TLRs )是与果蝇Toll受体同源并表达于细胞膜上且与免疫系统识别病原微生物有关的一类受体家族，被认为是目前哺乳动物中唯一可将细胞外抗原识别信息向胞内传递，并引发针对该抗原特异性免疫反应的关键跨膜蛋白。作为一种模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRR)，TLRs能够识别病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，也被称为TLRs的外源性配体，包括病毒、细菌、真菌等病原微生物的一些结构组分和代谢产物[7]。不同的TLRs识别各自不同的PAMPs，其中TLR4可识别革兰阴性菌胞壁的脂多糖(Lipopolysacchafide,LPS )、热休克蛋白、呼吸道合胞病毒F蛋白等；近来研究发现，TLRs也能识别机体在遭受无菌性刺激时主动分泌或被动释放出来的内源性分子，称之为TLRs的内源性配体，即损伤相关分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs)，包括细胞外基质分解产物、热休克蛋白(Heat shock protein，HSP )、凋亡细胞某些胞膜成分及核酸等[8]。激活后的TLRs主要通过TIR区与胞浆内的接头蛋白MyD88(Myeloid differentiation protein 88 )C端上含有的TIR结构域结合，再通过MyD88分子N端的死亡结构域(Death domain，DD)募集下游含有DD的信号分子使信号下传，转录因子p38/MAPK、NF-κB(Nuclear factor κB)和AP -1得以活化，诱导各种炎性因子的释放，最终参与局部和全身炎症反应的发生[9]。MyD88的缺失将导致多种TLRs功能受损，如TLR2、TLR5、TLR7和TLR9，但并不是所有的TLRs通路都会被阻断，如TLR4仍能识别LPS，激活下游炎症通路。因此，TLRs信号通路的传导包括MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径，其中TLR4能分别利用这两条途径进行信号的传递。TLR4下游NF-κB激活后可以导致炎症因子及趋化因子的表达上调，如TNF-α、IL-6、iNOS、ICAM等，且NF-κB还与细胞的凋亡、存活、生长、分裂相关。此外，TLR4还可以激活多个细胞内信号系统，包括ERK、JNK、MAPKs，这些信号涉及到细胞的炎症、生存及死亡，且都参与了肠的I/R损伤[6]。TLRs介导固有免疫的作用发挥后，将进一步诱导单核巨噬细胞系统及树突状细胞的活化成熟，促进炎症因子的释放。

2.2TRLs 参与全身多处脏器的缺血再灌注损伤TLRs广泛参与了全身多处脏器的缺血再灌注损伤，调控其的表达可显著影响组织受损程度，如在肺中，短暂吸入NO可抑制TLR2/4信号，减少下游NF-κB介导的肺泡巨噬细胞促炎因子TNF-α的表达，起到保护作用[10]；在脑中，抑制TLR2/1与CD36的信号交联，或用低剂量的LPS刺激TLR4都可表现出神经保护作用[11,12]；在肝中，抑制TLR4/9可减少肝的损伤及细胞死亡、减少中性粒细胞的侵入、减少炎性因子的转录[13,14]；在肾中，针对于TLR4的抑制治疗可减少肾移植时缺血后的急性肾损伤，减少细胞凋亡数量[15,16]；在心肌的缺血再灌注中，TLR2信号可导致左室功能失调，抑制TLR2/4信号可减少NF-κB的核转录，减少炎症介质TNF-α、IL-1b、IL-6、MIP-1a、MIP-2、MCP-1等的释放，减少心肌梗死面积[17-20]。

2.3TLRs在肠道中的表达及意义TLRs的表达分布广泛，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、T、B淋巴细胞及NK细胞等[21]。在肠道中，肠黏膜可表达TLR2与TLR4；肠上皮可表达TLR1、2、3、4、5、6、7、9；固有层单核细胞和平滑肌细胞可表达TLR4[6,22]。可见，TLR4相较于其他TLRs在肠道中具有最广泛的表达。TLRs识别肠道中的病原相关分子，将信号转化为抗菌肽的表达、黏膜屏障的建立和上皮细胞的增殖[23]。此外，肠上皮损伤过后的愈合及黏膜内细菌的清除也都需要完整的TLRs信号。在正常情况下，由肠道上皮和巨噬细胞严密控制着TLR4的表达及活性，以此来维持肠道上皮对肠道菌群中的各类病原体的耐受，而不至于发生损伤性的炎症反应[24]。正常情况下，肠上皮细胞仅表达低水平的TLRs，当受到损伤或炎症刺激时，TLRs的表达会显著增加[25,26]。

3TLR4参与肠缺血再灌注损伤

3.1肠缺血再灌注时TLR4的激活及信号传导肠缺血再灌注时，TLR4可以通过外源性和内源性配体被激活，首先，外源性配体(如细菌、病毒和真菌)，包括跨过上皮屏障的共生菌及释放的内毒素可以激活TLR4，其中LPS(革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分)是TLR4的经典配体[27]。其次，内源性配体如高迁移率族蛋白1(High mobility group box-1 protein,HMGB1)，以及由细胞死亡时的细胞碎片和细胞外基质降解而来的产物如透明质酸、纤连蛋白、硫酸肝素等，可以在无病原体存在的情况下激活TLR4诱导“无菌性损伤”[28,29]。在肠I/R时，MyD88途径主要通过NF-κB介导大量的促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等的释放、补体C3的沉积及前列腺素类物质的产生，损伤作用明显[30]；在非MyD88通路中，主要是TRIF通路，可以介导干扰素调节因子3(Interferon regulatory factor 3,IRF3)的快速激活，导致干扰素β(Interferon-β)的释放及延缓NF-κB的激活，保护作用明显[31,32]。

3.2TLR4受缺血再灌注时肠道菌群环境变化的调控肠道是人体最大的储菌库，TLR2和TLR4选择性识别稳态环境下的共生菌，抵御外源性损伤，维持菌群环境的稳定[33,34]。肠道遭受缺血再灌注损伤时，菌群环境会发生巨大改变，有研究表明，共生菌群引起TLR4的增加表达，可减少Caspase-3的活性，使肠上皮细胞的凋亡减少，维持肠道GSH水平，抑制MDA和肠道通透性的增加，抑制NF-κB的活性[35]。针对肠I/R时抑菌治疗的效果，目前存在分歧，有学者发现这会加重肠损伤[35]，而其他学者却发现这可减少TLR-2和TLR-4在肠道中的表达，进而减少TLR2和TLR4介导的炎症介质TNF-α、IL-6、COX-2的释放，并可减少B细胞、抑制补体激活，而起到保护作用[36]。肠道屏障功能的破坏还可以让肠道微生物直接易位于循环系统，激活其他脏器的TLR4信号，诱导多脏器炎症反应[37-39]。

3.3TLR4调控肠缺血再灌注时炎症反应TLR4是启动炎性反应的跨膜蛋白之一，肠I/R时，TLR4的启动可引起大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8、iNOS等的级联或放大，导致瀑布样释放，此外还可进一步激活中性粒细胞等炎性细胞，释放大量介质如蛋白酶、氧自由基等，诱发细胞免疫，加重I/R损伤[40]。升高的TNF-α与IL-6是SIRS、MODS的一个标志指标，预示着系统性炎性反应及损伤的发生。作为肠缺血再灌注时TLR4的主要内源性配体，HMGB1被证实是一种“晚期炎性反应介质”，可激活并放大炎性反应。相反，TLR4的缺失会显著抑制促炎通路NF-κB、P38 MAPK、AP-1的信号，减少炎性因子TNF-α、IL-6、MCP-1、MIP-2等的表达，中性粒细胞的侵入也显著减少。

3.4TLR4调控肠缺血再灌注时细胞凋亡肠I/R过程中会伴随着大量的细胞死亡，研究显示其中80%是以凋亡为主，且还会引起远隔器官出现凋亡改变[41-43]，TLR4信号很可能在此过程中发挥着主导作用。适度凋亡对机体有益，一旦过量则会造成损伤。研究表明，TLR4参与了许多组织细胞的凋亡过程，如免疫细胞、肝细胞、气道平滑肌细胞等。缺血再灌注时，TLR4可通过下游的MyD88依赖与非依赖途径诱导细胞凋亡[44]，产生的细胞因子TNF-α与IL-6也可促进凋亡[45]，同时HMGB1-TLR4信号轴可上调Caspase-8、CHOP和Bax，并进一步影响线粒体功能，加剧凋亡，最终加剧细胞损伤。相反，TLR4的缺失可减少活化的Caspase-3表达，增加Bcl-xl与Bax的结合率，缓解细胞凋亡[46]。此外，利用TLR4激动剂更可逆转缺血后处理保护作用引起的Caspase-3下降趋势，使凋亡再度增加。

3.5TLR4调控肠缺血再灌注时免疫应答在先天免疫中，TLR4与补体信号之间存在交联。补体是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,可广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也可介导免疫病理的损伤反应。正常情况下炎症反应仅发生在外来抗原侵入的局部,但在某些情况下补体介导的炎症反应也可对自身组织造成损伤。作为固有免疫的两个主要成分，TLR4和补体都参与了肠道的I/R损伤，且很大程度上依赖于补体的激活，产生C3a与C5a化学趋化肽，增加LPS刺激时IL-6的产生，增强TLR4的功能发挥[47-49]；TLR4的活化也可以上调补体蛋白的合成，补体与TLR4的相互促进作用增强了局部的炎症和损伤[47]。在野生型小鼠中证实，用补体抑制剂可以显著的减轻肠道缺血再灌注损伤。

在获得性免疫中，TLR4可增强吞噬作用、抗原提呈作用及影响T细胞的表型分化[50,51]。Th表型是静止T细胞被抗原刺激活化后的结果，目前研究证实Th1亚群可产生IFN-γ、IFN-β、IL-2，Th2亚群可产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-13。IL-10在小鼠中被归于Th2亚群因子，而在人类中，Th1和Th2亚群都能分泌IL-10。Th1和Th2亚群由于自身分泌的细胞因子的不同而表现出不同的免疫状态。TLR4在肠I/R时T细胞活化后分化为不同Th亚群过程中，扮演着关键性导向作用，可使应答向Th1亚群方向发展，而抑制Th2亚群作用，介导IFN-γ、IFN-β、IL-2的大量释放，最终导致肠道的慢性炎症状态及损伤[52]。

3.6TLR4参与肠缺血再灌注时损伤的远隔播散肠在I/R时，充当了MODS的始发器官，会通过血液循环及淋巴系统，释放大量的外源性配体(主要是LPS)及内源性配体(主要是HMGB1)，作为TLRs特别是TLR4的激动剂促进局部及远隔脏器的炎症损伤，表现为全身多器官功能障碍。这些因TLR4被激活而受到炎症损伤的器官包括肝、肺、心、脑、肾等[53-55]，诸多由TLR4诱导的炎性细胞和炎症介质通过不同的信号转导途径构成炎症反应的“细胞网络”和“生物介质网络”，直接参与多脏器损伤的发生发展。但目前还未有研究显示肢体会受到此过程的影响。

3.7阻断TLR4通路在肠缺血再灌注中的基础研究通过各种途径阻断TLR4抑或是其下游信号，深入探讨TLR4信号通路在肠I/R损伤中的作用机制，虽然尚处于基础研究阶段，但具有较为广泛的应用前景。研究发现，抑制TLR4通路可以影响静止T细胞的活化，使活化由Th1亚群向Th2亚群转换，除了产生Th2亚群的因子，还会使保护因子HO-1、A20、BCL-1/BCL-XL等的表达上调而起到保护肠I/R损伤的作用[56]。TLR4的缺失可以改善有毒炎症反应[57]，保护血源性休克导致的肠道损伤[58]，包括降低TNF-α及IL-1β的水平，减少前列腺素的产生，降低微血管通透性。TLR4或下游的信号分子MyD88缺失后，肠道在遭受I/R时可以减少多形核白细胞的迁移、MPO水平及炎症反应的程度，减轻血管内皮损伤，从而提高生存率[25,59]。在肠源性MODS中，抑制各脏器的TLR4信号，也都表现出类似的保护意义。但是，也有学者发现在TLR4缺陷的2周龄小鼠中，肠道遭受I/R时的损伤较野生组更重，其认为这可能与缺乏TLR4后增加了肠道黏膜的坏死凋亡及炎症因子的表达有关，表现出TLR4本身的保护意义[60]。

4总结

毫无疑问，TLR4参与了肠缺血再灌注损伤，涉及到肠道局部及远隔脏器的损伤改变，调控TLR4信号可显著影响肠缺血再灌注损伤的发生发展。

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[收稿2015-03-05]

(编辑张晓舟)

通讯作者及指导教师：周翔宇(1977年- )，男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事缺血性疾病与先天免疫研究，E-mail: xiangyuzhou971@126.com。

作者简介：郑英强(1987年- )，男，硕士，主要从事肠缺血与先天免疫研究，E-mail: yingqiangzheng@126.com。

中图分类号R656.7

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)01-0131-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.031