孙　菲

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) 药剂科，浙江　杭州　31000



中药抗肿瘤作用及机制研究进展

孙菲

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) 药剂科，浙江杭州31000

随着中药现代化进程地不断深入，中药在工艺及功效上也得以稳定和提高。目前，中药及中药提取成分在抗肿瘤研究中不断获得成效，越来越多的中药及中药提取物进入科研工作者的视野中，并且已有许多中药及中药提取物开始了临床前抗肿瘤药效学的评估工作。文章对中药和中药提取成分抗肿瘤作用及其作用机制进行综述，以期为寻找具有抗肿瘤作用的中药提供一定的理论依据。

中药；抗肿瘤；分子机制

肿瘤严重危害着人类的健康，随着对肿瘤生物学特性认识的深入，抗肿瘤研究的策略也不断地调整，由最初细胞毒类直接杀伤肿瘤细胞逐步转变为通过提高自身免疫系统的免疫能力来杀伤肿瘤。伴随这一过程，中药抗肿瘤作用的相关研究工作也在不断地深入，已有部分中药作为中晚期癌症患者的辅助用药用于临床上[1]。本文将对已有明确报道的具有抗肿瘤的作用中药及相关机制进行综述，为中药的抗肿瘤研发提供研究策略和线索。

1　细胞毒类的中药及相关机制研究

1.1抑制肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞与正常细胞区别的关键之处在于：正常细胞不能够持续的增殖，而肿瘤细胞能则能持续且无限地恶性增殖。因此，在抗肿瘤研究过程中，寻找能够抑制肿瘤细胞的增殖同且对正常细胞副作用的药物一直是科研工作者的关注点。彭炳先等[2]研究发现莪术烯醇等莪术挥发油的主要成分在体外能够明显且剂量依赖性地抑制肿瘤细胞的增殖。在体外实验中，陈源红等[3]的实验结果表明，重楼的水提取液不仅能够抑制人肝癌细胞的增殖，而且促进了肝癌细胞凋亡。另外，张珂等[4]的研究还表明，在整体动物水平，重楼醇提取液能够有效抑制胃癌裸小鼠移植瘤模型的生长，且与5-Fu具有协同抗肿瘤的作用。另外还有文献报道在体外细胞水平，半枝莲提取物作用于结肠癌细胞后，肿瘤细胞的增殖受到明显的抑制[5]；雷公藤甲素(雷公藤提取物的主要成分)在体内外能显著抑制多种肿瘤细胞的增殖，如人子宫内膜癌 、结直肠癌、胶质瘤等。

1.2促进肿瘤细胞的凋亡凋亡是细胞在多种基因和蛋白精密调控下的程序性死亡过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞凋亡能力低下，抗凋亡能力突出，这一原因导致肿瘤细胞的恶性化进程。正因如此，科研工作者一直致力于研究如何激发肿瘤细胞发生凋亡，或削弱肿瘤细胞的抗凋亡能力，借此寻找到有效的抗肿瘤药物[6]。郭永良[7]等和贺彬[8]等研究表明了水蛭提取液及其分离成分水蛭素液能够诱导人肝癌细胞HepG2和人舌鳞癌细胞 TCA8113发生凋亡。潘玉真等[9]在研究中发现，柴胡龙牡汤处理肺癌细胞后，细胞中抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比例发生明显下调，致使肺癌细胞发生凋亡，同时柴胡龙牡汤与顺铂能够发挥协同抗肿瘤的功效。龚萍等[10]研究发现穿心莲内酯可通过与NF-κB结合，阻碍其发挥转录因子功能，使得抗凋亡蛋白在转录和翻译时即受到抑制，从而诱发肿瘤细胞发生凋亡。韦星等[11]的研究结果显示，白花蛇舌草注射液可以抑制抗凋亡相关蛋白如Bcl-2和转录因子NF-κB的表达水平，促使肿瘤细胞发生凋亡。

2　抗肿瘤转移与血管新生的中药及其相关机制研究

临床上，约90%的癌症患者死因可归结于肿瘤的转移。肿瘤转移是一个牵涉到肿瘤与机体交互作用的多器官、多因素且长时期的生物学事件。在肿瘤转移过程中，血管新生为转移和转移灶的形成提供了物质基础和便利条件，所以通过抑制肿瘤组织中血管的形成可以抑制其转移及增长。

牛蕾蕾等[12]研究表明，从苔藓植物中分离得到的地钱素M能够明显削弱前列腺癌细胞的迁移运动能力。杨爱荣等[13]发现人黑色素瘤细胞在经过红景天苷处理后，其黏附能力明显减弱，最终抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。周昕欣[14]发现加味四君子汤(四君子汤加味莪术、浙贝母和半枝莲)能够显著抑制了鼠源B16细胞中MMP-2和MMP-9蛋白表达水平，从而抑制其发生恶性转移。张月英等[15]的实验显示，蝎毒的多肽提取物能够阻碍肿瘤的转移和生长，进一步相关机制研究表明多肽提取物可以下调环氧化酶COX-2和MMP-9的蛋白水平。李军[16]等研究发现子宫内膜癌细胞在受到苦参碱刺激时，NF-κB信号通路的活化受到明显的抑制，从而影响了细胞的侵袭能力。

胡静等[17]发现经重楼醇提物处理后的HUVEC细胞在迁移和血管新生两方面的能力均受到明显的抑制。张芙蓉[18]研究认为，枸杞多糖的抗肿瘤作用在于其具有抑制血管新生的功能，而这一作用是由于其下调了VEGF等血管内皮生长因子的表达。另有文献报道[19-20]，槲皮素和姜黄素也都具有同样的功能，通过影响血管生长因子如 VEGF、COX-2等的表达，从而抑制肿瘤的生长。近年来，科研工作者还发现备受关注的抗疟药物青蒿琥酯可能通过降低促血管生成素-2的表达，影响血管的新生功能，最终遏制肿瘤的增殖及转移[21]。

3　抗肿瘤耐药及肿瘤干细胞的中药及其相关机制研究

3.1抗肿瘤耐药的中药及相关作用机制在治疗过程中，由于基因突变等原因导致的肿瘤对化疗敏感度的下降称之为肿瘤细胞的耐药性。肿瘤细胞对长期反复使用的一种药物产生耐药后，会对其它未曾使用过的药物(结构以及机理完全不同的)同样产生耐药性的现象称之为多药耐药(multidrug resistance，MDR)。MDR已成为临床上肿瘤治疗的一大难题，原因在于其机制相当复杂且尚无有效改善方法，肿瘤细胞可通过不同途径导致 MDR，如MDR蛋白的产生，蛋白激酶C的改变，凋亡逃逸等。由于存在严重的毒副作用，MDR逆转剂的研发一直处于停滞状态，而近年来不断有文献报道有中药及中药提取物能够克服肿瘤细胞的多药耐药性。

马武开等[22]和姚宇红等[23]发现解毒化瘀复方能够下调多药耐药相关蛋白P-gp的表达，克服K562/A02的多药耐药性。邹珊珊等[24]同样发现中药复方紫金龙也能够通过下调P-gp的蛋白表达而克服乳腺癌细胞的多药耐药性。翟闪闪等[25]和王家智等[26]的研究数据表明，姜黄素不仅能够降低P-gp的表达，而且能够增加拓扑异构酶Ⅰ的表达，进而克服肿瘤细胞的MDR现象。

3.2影响肿瘤干细胞的中药及相关作用机制随着对肿瘤细胞分型的不断深入，肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)的相关概念正逐渐被科研工作者所接受和认可，CSCs是指一类存在于肿瘤中能够自我更新、具备分化潜能且可以促进肿瘤生成的特殊干细胞[27]。CSCs在肿瘤中只占约有1%的比例甚至更低，但相比一般的肿瘤细胞，CSCs对放疗、化疗等更具有耐受性和耐药性[28]。

陈旭征等[29]研究揭示中药复方解毒消癥饮的乙酸乙酯提取物能够通过下调肝癌干细胞相关基因ABCG2和Oct4的mRNA水平，进而增强肿瘤细胞的化疗敏感度。Singh等[30]发现楸毒素(又名卡马拉素，来源于大戟科植物粗糠紫果实的腺毛及毛茸)能够通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号轴在肿瘤干细胞中的激活进而诱导凋亡。Omene等[31]发现植物树胶中的咖啡酸苯乙酯作用后能提高乳腺癌干细胞S期的比例，进而促使肿瘤干细胞发生分化。

4　具有免疫调节功能的中药及其相关机制研究

免疫能力下降的现象广泛存在于肿瘤患者中。一方面，患者免疫能力的低下导致机体免疫系统无法正确识别和杀死肿瘤细胞。另一方面，经过免疫逃逸的肿瘤细胞持续恶性增殖进一步抑制和损伤免疫系统，造成患者免疫力低下的恶性循环。现如今，通过提高机体免疫能力的免疫疗法，已然成为治疗肿瘤的一个新兴且重要的手段。近两年上市的单克隆抗体药物如单抗PD-1/PD-L1等，在黑色素瘤等适应症上已显示出欣喜的效果[32]。

现代药理实验方法学已经证明中药尤其是补益类中药及其提取物能够有效增强机体的免疫能力。张珂等[33]在临床上观察食管癌患者术后连续服用附子理中汤4个周期后，患者的免疫能力(与未服用附子理中汤的患者比较)明显得到提高，有效地提高了患者对化疗药物的耐受性及预后水平。Li等[34]发现黄芪多糖能够明显延迟胃癌荷瘤裸小鼠移植瘤的增长速度，其作用机制在于黄芪多糖能够增加荷瘤裸小鼠脾脏淋巴细胞的活性，同时能够上调自然杀伤细胞(NK细胞)的百分比例以及免疫球蛋白IgM等的水平。李春江等[35]发现重楼提取物重楼皂苷能够升高裸小鼠的胸腺和脾脏指数，同时上调IFN-γ的水平，提高移植瘤模型小鼠自身的免疫应答进而有效抑制肿瘤的增殖。张锐等[36]发现人参提取物能够有效地上调T淋巴细胞的转化率以及NK细胞的活性，进而协同增加荷瘤小鼠对化疗药物的敏感性。

5　展望

目前随着对肿瘤发生发展机理认识的深化，免疫疗法越来越受到科研工作者的关注和重视，其关键在于如何调动和提高机体的免疫能力，最终实现通过自身免疫系统对抗肿瘤生长及转移的目的。而无论正常生理状态还是病理状态下，中药尤其是补益类中药都能够明显地增强机体的免疫能力，因此中药势必会成为肿瘤免疫疗法研究方向的一个热点，这也为我国中药事业的发展提供了的契机。

[1]XU W R, YANG G W, XU Y M, et al. The Possibility of Traditional Chinese Medicine as Maintenance Therapy for Advanced Nonsmall Cell Lung Cancer [J]. Evid-Based Compl Alt, 2014, (2014):278917.

[2]彭炳先，周欣，石京山，等. 蓬莪术挥发油及其中3种成分抗肝癌和子宫内膜癌的研究 [J]. 华西药学杂志, 2007, 22(3): 312-313.

[3]陈源红，曾怡，覃艳春，等. 重楼水提物对肝癌细胞HepG2增殖及凋亡的影响 [J]. 右江民族医学院学报, 2013, 35(5): 595-597.

[4]张珂，牟瀚舟，冯建国，等. 重楼醇提取物抑制胃癌SGC-7901裸鼠移植瘤细胞增殖的研究 [J]. 肿瘤学杂志, 2011, 17(3): 205-208.

[5]彭军，林久茂，魏丽慧，等. 半枝莲提取物诱导结肠癌HT-29细胞凋亡的机制研究 [J]. 福建中医药大学学报, 2010, 20(6): 35-38.

[6]孙菲，卿晨. 肿瘤多药耐药与细胞凋亡逃逸 [J]. 国际肿瘤学杂志, 2012, 39(7): 483-485.

[7]郭永良. 水蛭提取物对人肝癌HepG2细胞化疗药物敏感性的影响及机制探讨[D].长沙：湖南中医药大学, 2009.

[8]贺彬. 水蛭素联合阿霉素对人舌鳞癌细胞株TCA8113作用机制的研究 [D].南宁：广西医科大学, 2011.

[9]潘玉真，殷东风，周立江，等. 柴胡龙牡汤对Lewis肺癌小鼠细胞免疫功能的影响 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(3): 211-215.

[10]龚萍. 穿心莲内酯抗肿瘤作用及靶向NF-κB信号的分子机制研究 [D].广州：广东药学院, 2010.

[11]韦星，万福生，涂硕，等. 白花蛇舌草注射液诱导人肺癌细胞株SPC-A-1凋亡及其分子机制的研究 [J]. 中国老年学杂志, 2007, 27(2): 110-112.

[12]牛蕾蕾. 地钱素M下调前列腺癌细胞炎症水平及抑制其侵袭转移的作用机制 [D].济南：山东大学, 2014.

[13]杨爱荣. 红景天苷对人恶性黑色素瘤细胞A375增殖和凋亡的影响 [J]. 山东医药, 2014, (13): 10-12.

[14]周昕欣，王彩霞. 加味四君子汤含药血清对B16恶性黑色素瘤细胞增殖和凋亡的影响 [J]. 中国实验方剂学杂志, 2013,19 (10): 178-181.

[15]张月英，张维东，贾青，等. 蝎毒多肽提取物诱导前列腺癌DU-145细胞凋亡的实验研究 [J]. 实用癌症杂志, 2006, 21(3): 225-226,231.

[16]李军，薛晓鸥，唐炳华，等. 苦参碱抑制人子宫内膜癌细胞增殖转移及机制研究 [J]. 中国药物警戒, 2011, 8(2): 65-68.

[17]胡静. 重楼醇提取物体外抑制血管生成作用研究 [J]. 现代肿瘤医学, 2008, 16(8): 1273-1278.

[18]张芙蓉，谢志春. 枸杞多糖对肝癌细胞中VEGF表达的影响 [J]. 现代医药卫生, 2010, 26(22): 3401-3403.

[19]张犁，朱清毅，魏云飞，等. 槲皮素对前列腺癌PC3细胞VEGF及COX-2表达水平的影响 [J]. 新中医, 2012, (1): 125-127.

[20]邓刚，余建华，叶章群，等. 姜黄素对雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC-3及血管内皮生长因子的影响 [J]. 中华男科学杂志, 2008, 14(2): 116-121.

[21]何荣荣，周怀君，胡娅莉，等. 青蒿琥酯对人子宫内膜癌细胞血管生成素-2基因表达及细胞增殖的影响 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2010, (4): 260-262.

[22]马武开，姚血明，王莹，等. 解毒化瘀方对白血病K562/A02细胞耐药逆转作用及NF-κB信号表达的影响 [J]. 中华中医药杂志, 2012, 27(5): 1394-1397.

[23]姚宇红，严鲁萍，李秀军，等. 解毒化瘀含药血清抗白血病细胞及白血病多药耐药细胞的体外实验研究 [J]. 中华中医药杂志, 2011, (4): 828-830.

[24]邹珊珊. 紫龙金克服肿瘤细胞多药耐药性的机制和全氟壬酸对大鼠肝脏免疫毒性的研究 [D].北京：北京协和医学院, 2011.

[25]翟闪闪. 姜黄素通过下调P-gap和CLC-3表达逆转K562/ADM细胞多药耐[D].长春：吉林大学, 2013.

[26]王家智. 姜黄素联合伊立替康对大肠癌lovo细胞体外生长的影响及作用机制的初步研究 [D].广州：南方医科大学, 2013.

[27]Valent P, Bonnet D, De Maria R, et al. Cancer stem cell definitions and terminology: the devil is in the details [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(11): 767-775.

[28]Marx J. Cancer research: Mutant stem cells may seed cancer [J]. Science, 2003, 301(5638): 1308-1310.

[29]陈旭征，黎金浓，胡丹，等. 解毒消癥饮逆转氟尿嘧啶诱导的肝癌干细胞耐药的机制研究 [J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2013, 3(4): 191-196.

[30]Singh B N, Kumar D, Shankar S, et al. Rottlerin induces autophagy which leads to apoptotic cell death through inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway in human pancreatic cancer stem cells [J]. Biochem Pharmacol, 2012, 84(9): 1154-1163.

[31]Omene C O, Wu J, Frenkel K. Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE) derived from propolis, a honeybee product, inhibits growth of breast cancer stem cells [J]. Invest New Drug, 2012, 30(4): 1279-1288.[32]Mahoney K M, Freeman G J, Mcdermott D F. The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma [J]. Clin Ther, 2015, 37(4): 764-782.

[33]张珂，李永辉，陈鹊汀，等. 附子理中汤应用于食管癌术后30例临床观察 [J]. 河南中医, 2014, 34(9): 1841-1842.

[34]Li R, Chen W C, Wang W P, et al. Extraction, characterization of Astragalus polysaccharides and its immune modulating activities in rats with gastric cancer [J]. Carbohyd Polym, 2009, 78(4): 738-42.

[35]李春江. 重楼皂苷抗乳腺癌及免疫调节作用研究 [D].长春：东北师范大学, 2011.

[36]张锐，徐华丽，于小风，等. 20(S)-原人参二醇对荷瘤裸鼠化疗的增效减毒作用 [J]. 吉林大学学报(医学版), 2009, 35(2): 195-200.

(编辑：梁志庆)

2016-06-07

孙菲(1987-)，女，汉族，研士研究生，助教，主要从事肿瘤药理学研究。E-mail：hellosunfei@163.com

R285.5

A

1007-8517(2016)17-0048-04