于 堂 王 凯（遵义医学院，贵州 遵义 563000）



防御素在口腔医学领域中的研究进展

于 堂 王 凯*
（遵义医学院，贵州 遵义 563000）

【关键词】防御素；口腔医学

抗菌肽（antimicrobial peptides）广泛存在于生物物种中，具有较强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤活性及免疫学活性，在先天免疫系统中起着至关重要的作用。防御素（defensins）是近年来备受关注的一组内源性抗菌肽，其中，人类β-防御素（HBD）具有诱导表达特性，在口腔医学领域中具有重要作用[1]，现对其在口腔医学领域中的研究进展综述如下。

1 防御素与口腔致病菌

口腔是一个与外界有着密切联系的环境，长期接受着各种外界刺激。口腔中的上皮组织长期暴露在各种微生物相互制约又相互依存的复杂环境中，却很少发生感染，口内环境保持着相对平衡协调的状态，口腔的天然免疫调控机制——防御素可能起到了至关重要的作用。Ouhara等[2]发现HBD-1，2，3牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、伴放线放线杆菌和具核梭杆菌均具有抗菌活性。HBD-3在低于或等于生理盐水浓度时对埃希氏菌、金黄色葡萄球菌及伴放线杆菌均有抗菌活性。

值得注意的是，过去认为防御素不易产生耐药性，但随着相关研究的日益深入，Shelburne[3]用不同浓度的防御素处理牙龈卟啉单胞菌，结果产生了一定程度的耐药性；HBD-2对牙龈卟啉单胞菌的最低抑菌浓度为1～10 μg/mL，若先将低浓度HBD-2（1 μg/mL）作用于牙龈卟啉单胞菌，然后放入浓度较高的HBD-2环境中，最低抑菌浓度可升高100倍，说明牙龈卟啉单胞菌的耐受性可被低浓度HBD-2诱导，致病菌在口腔持续存在可能会受到防御素抗性影响，对先天性免疫产生耐受，细菌对防御素的耐受程度受细菌种类和防御素浓度的影响。

2 防御素与牙周病

牙周炎是由于菌斑微生物长期定殖于龈沟内，对宿主产生持久性的刺激，造成结合上皮向根尖迁移所致，菌斑微生物是牙周病的始动因子。研究表明[4]：HBD-1，2，3在游离龈有着广泛的分布，在沟内上皮较少分布，几乎不表达于结合上皮；其分布集中在上皮棘层细胞，提示防御素分布在牙龈上皮表层，直接与病原微生物接触发挥抗菌作用，成为机体天然防御系统的重要组成部分。

Dunsche等[5]对炎症牙龈及健康牙龈组织中HBD-1，2，3mRNA的表达情况进行检测，结果健康牙龈组织中广泛存在HBDmRNA。牙周炎症类型不同，HBD的表达亦有差别，侵袭性牙周炎HBD-2表达最高，慢性牙周炎HBD-1表达最高，说明牙周炎的发生发展与防御素有关[6]。

3 防御素与口腔黏膜病

口腔是一个与外界联系密切的环境，长期接受着各种外界刺激，口腔黏膜长期暴露于各种微生物相互制约又共存的复杂环境中。研究表明：防御素家族作为机体天然免疫的重要组成部分，广泛参与口腔溃疡、扁平苔藓、白斑以及口腔念珠菌病等口腔黏膜疾病的发生发展及其痊愈过程。hBD-1呈固有性表达，hBD-2呈诱导性表达，说明口咽部黏膜上皮通过分泌HBD，对外来病原菌进行杀灭，在炎性反应早期发挥天然防御作用[7]。HBD-2在白斑和扁平苔藓病变增生区域的角化层和颗粒层呈强阳性表达[8]；在念珠菌源性白斑中，菌丝周围则呈现阴性或弱阳性表达，角化层和颗粒层HBD-2呈强阳性表达，提示HBD-2具有灭活白色念珠菌的作用[9]。

4 防御素与口腔肿瘤

防御素在调节肿瘤的生长和转移中，通过抑制肿瘤基因、操纵口腔肿瘤微环境或直接产生细胞毒性，而对肿瘤的发生发展产生影响。在刺激性纤维瘤、口腔白斑、口腔鳞癌中，hBD-lmRNA表达量低于健康牙龈；hBD-2mRNA表达量在刺激性纤维瘤中增高，而在白斑与口腔鳞癌中均降低；hBD-3mRNA在口腔白斑、口腔鳞癌、刺激性纤维瘤中均表达增高，说明hBD在口腔鳞癌的形成过程中发挥着重要的作用[10]。与正常上皮相比，hBD-l、2在口腔鳞癌细胞系中表达的缺失或降低，或许致使其更易发生细菌感染[11]。hBD-2通过αvβ3结合蛋白受体，能够独立诱导内皮细胞迁移，通过独立的细胞内皮生长因子调节血管生成过程，在增强肿瘤血管再生和调控肿瘤的转移方面起到重要作用[12]。口腔多形性腺瘤细胞中hBD-1的表达集中于细胞核，而良性口腔涎腺肿瘤细胞中的hBD-1则主要分布于细胞质，提示在口腔肿瘤状态下hBD-1可能长期在细胞核中集聚并下调其自身启动，可能扮演了肿瘤抑制基因的角色，在口腔肿瘤的形成过程中起到了至关重要的作用[13]。

随着防御素研究的不断深入，其广谱的抗微生物及免疫生物学活性也日益被发现，其在口腔医学领域内的巨大应用潜力也得到了广泛重视。今后的研究将更加关注以下两方面，一方面为开发新的天然药物提供分子骨架和模板，为临床耐药菌群的抗微生物治疗提供新手段，另一方面探索能否利用现有天然药物诱导防御素表达调控机体天然免疫来解决防御素合成难度较大的难题。

参考文献

[1] Diamond G,Ryan L.Beta-defensins: what are they really doing in the oral cavity[J].Oral Dis,2011,17(7):628-635.

[2] Ouhara K,Komatsuzawa H,Yamada S,et al.Susceptibilities of periodontopathogenic and cariogenic bacteria to antibacterial peptides, {beta}-defensins and LL37, produced by human epithelial cells[J].J Antimicrob Chemother,2005,55(6):888-896.

[3] Shelburue CE,Coulter WA,Olguin D,et al.Induction of beta defensin resistance in the oral anaerobe porphyromonas gingivalis[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(1):183-187.

[4] Kimoto S,M atsuzawa M,Matsubara S,et al. Cytokine secretionof periodontal ligament fibroblasts derived from human deciduous teeth: effect of mechanical stress on the secretion of transforming growth factor-beta 1 and macrophage colony stimulating factor[J].J Periodontal Res,1999,34(5):235-243.

[5] Dunsche A,Acil Y,Dommisch H,et a1.The novel human betadefensin-3 is widely expressed in oral tissues[J].Eur J Oral Sci,2002,110(2):121-124.

[6] Varear-Sengul S,Demirei T,Sen BH,et a1.Human beta defensin-1 and-2 expression in give of patients with specific periodontal diseases[J].J Periodontal Res,2007,42(5):429-437.

[7] 罗蓉,陈望燕.口咽部溃疡中B防御素的表达及意义[J].临床口腔医学杂志,2006,22(4):246-247.

[8] Shakhnovich AA,Kruglova LS.Variations of HBD-2 an d T L R-2 gene expression in patients presenting with liche1 rubber planus under effect of ultraviolet irradiation[J].Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult,2011(3):34-36.

[9] Steubesand N,Kiehne K,Brunke G,et a1.The expression of the beta-defensins hBD-2 and hBD-3 is differentially regulated by NF-kappaB and MAPK/A P-1 pathways in an invitro model of Candida esophagitis[J].BMC Immunol,2009,10(1):36.

[10] Wenghoefer M,Pantelis A,Dommisch H,et al.Decreased gene expression of human beta-defensin-1 in the development of squamous cell carcinoma of the oral cavity[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2008,37(7):660-663.

[11] Abiko Y,Mitamura J,Nishimura M,et al.Pattern of expression of beta-defensins in oral squamous cell car-einoma[J].Cancer Lett,1999,4(1):37-43.

[12] Baroni A,Donnarumma G,Paoletti I,et al.Lett 1999,143(1) Antimicrobial human beta-defensin-2 stimulates migration, proliferation and tube formation of human umbilical vein endothelial cells[J].Peptides,2009,30(2):267-272.

[13] Pantelis A,Wenghoefer M,Haas S,et al.Down regulation and nuclear localization of human betadefensin- 1 in pleomorphic adenomas of salivary glands[J].Oral Oncol,2009,45(6):526-530.

中图分类号：R78

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）11-0033-02

*通讯作者：E-mail： 297756834@qq.com