张　平，陈　睿

（上海市松江食品药品检验所，上海 201600）

药品理化检验复检工作中的若干问题探讨

张平，陈睿

（上海市松江食品药品检验所，上海 201600）

目的 完善实验室内部复检程序，确保实验室数据准确无误。方法 分析药品理化检验复检工作中出现的问题，并对相关部门提出建议。结果与结论 药品抽样部门应规范抽样程序，药品标准制订部门应完善质量标准，药品检验机构应提高自身检验能力，确保试验数据准确无误。

药品复检；理化检验；不合格药品

新修订的《药品管理法》第六十六条规定：“当事人对药品检验机构的检验结果有异议的，可以自收到药品检验结果之日起七日内向原药品检验机构或者上一级药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构申请复验，也可以直接向国务院药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构申请复验。”对于药品“复验”问题，文献［1-10］都讨论过，笔者在此对药品理化检验的“复检”工作进行探讨，即样品检验项目初试结论为“不符合规定”时的复检，未出具药品检验报告书，属于实验室内部的试验复检工作。一般情况下，每个实验室都有1套复检程序，当初试者发现不合格项目时，应由检验室主任与检验人员分析原因，并制订复检实验方案，指定人员进行复检。在此重点讨论实验室内部有关不合格项目的质量控制问题，并提出相关建议，以避免企业在收到不合格检验报告书后申请复验或仲裁过程中出现与初试结果不一致的尴尬局面。

1　存在的问题

1.1样品量不充足

《药品抽样指导原则》规定：制剂的抽样量一般为3倍全检量，以备检验、复核和留样之用，贵重药品为2倍全检量，每个全检量至少有3个最小包装。该抽样量在每个抽样单元中的分配（即单元样品量）应大致相等。实际上，有时会碰到抽样量不足，除去留样量，并没有2倍检验量，甚至连1次全检量都不够，当碰到不合格项目时，就无法进行复检。对于仅仅1次试验的结果，其偶然因素也存在，包括仪器误差、人员操作误差、环境因素等，都会造成实验数据的偏差。这种情况下，检验单位会跟抽样单位进行沟通，补充抽样量，进行复检。如果无法补充抽样，则只能与抽样单位沟通，更改合同，出具部分检验。因样品量的不足而造成的不合格药品漏检，对药品监管不利。

1.2药品标准不完善

药品检验不合格案例的分析对于维护药品标准非常重要［7］，同样，药品标准对于药品检验的初检及复检工作也同等重要。

药品质量标准方法的不合理：如某生产企业的非洛地平缓释片质量标准为国家食品药品监督管理局标准YBH09022009，释放度测定方法为：照释放度测定法（第一法），采用溶出度测定法第二法装置，以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液（pH 6.5）500 mL为释放介质，转速为200 r／min，于1，4，7 h时进样测定。该方法中转速为200 r／min，且采用溶出度第二法即桨法测定。溶出度试验是模拟体内溶出的体外试验，200 r／min转速是不合理的，在实际检测过程中，前2个时间段的溶出量都已超出限度。经过与厂家沟通发现，需采用特定的溶出仪，才能合格。

药品质量标准起草过程中出现笔误：如复方磷酸可待因口服溶液依据的标准为国家药品标准（新药转正标准）WS1（X-098）-2002Z，其中马来酸氯苯那敏含量测定项下流动项中的甲醇误写为甲酸。使试验无法进行，后在起草的初稿中查得应是甲醇。

药品标准不够完善，务必带来重复检验，不但要消耗不必要的样品量，而且还增加了试验成本与检验员的工作量。

1.3典型检验项目存在的问题分析

1.3.1性状

药品的性状是指制剂的物理特征或形态，主要包括药品的外观、颜色、气味等，性状检查在药品的全检项目中均列为首个检查项目［4］。颜色与气味的判断会因检验人员的不同而带入一定的主观色彩，但并不影响判断，一般标准对色味的描述是比较宽泛的。对于外观的描述，固体有粉末、片剂、颗粒剂等，液体有澄清、混悬液体等，半固体一般为软膏剂等。当性状不合格时，由于被检样品存在不均一性，无法进行复检，只要有1片（粒、瓶）不合格，一般即判为不合格。但当胶囊剂内容物外观形状与标准中［性状］项下描述不同（如出现柱状或块状等）时，根据国药典化发［2007］8号文规定，因企业采用的罐装设备不同，应判定为符合规定。

1.3.2检查项目

包括通则项下规定的一般检查项目及正文规定项下的检查项目。

通则项下的一般检查项目有重（装）量差异、崩解时限等。国家食品药品监督管理总局文件国食药监市［2006］379号第二十六条关于复验申请的限制条件“国务院药品监督管理部门规定的其他不宜复验的项目，如重量差异、无菌、热原（细菌内毒素）等”。但对于实验室内部在发现重（装）量差异有问题时，也不是通过1次检测就判定不合格的，会有复检过程。一般药品都是在1条生产线上生产，具有均一性，在复检过程中，一般也能被重现。因重（装）量差异的数据很多时候直接带入含量计算，所以平均重（装）量数据也要求准确。如维生素AD滴剂（胶囊型），在含量计算过程中需要用到胶囊的平均装量，在检验中测定胶丸的平均装量采用乙醚洗涤自然挥发几小时的方法（《中国药品检验标准操作规范》中未对干燥时间作具体规定），测定的平均装量偏高，导致含量测定结果不合格。经询问企业技术操作细节后，得知该产品使用的胶囊壳有其特殊性，其含水量较一般胶囊壳高。装量差异项检测时如不了解这一特殊情况，将用溶剂洗涤后的胶囊壳长时间挥发干燥，会使胶囊壳失水引起装量虚高，导致最终的含量偏高。根据产品胶囊壳的特殊性，乙醚挥干时间应控制在10 min左右，既能使溶剂乙醚完全挥干，又不会使胶囊壳失水。随后再次测定结果符合规定。

崩解时限的复检过程中注意介质的选择，介质的温度，选择是否加挡板等。近几年，随着制剂工艺的改进，出现崩解时限不合格的产品也越来越少。

正文规定项下的检查项，就有关物质测定作分析。这里的有关物质测定是指对检查对象不能明确为某单一物质时采用高效液相色谱法的自身对照法，是最常用的方法，其他测定方法不在此介绍。有关物质测定的关键是排除溶剂与辅料峰的干扰，故首先应根据说明书的处方配比自制辅料或向生产企业索要辅料，排除辅料峰的干扰。其次，选择合适的色谱柱，尽量选择跟企业相同品牌的色谱柱，因色谱柱的差异会导致改变杂质峰的相对保留时间与分离度。

1.3.3含量测定项目

含量测定是体现药品质量的关键项目，在不合格复检工作中，尤其要注意方法的准确性。容量滴定法测定含量时应注意终点的判断，紫外光谱法测定含量时应注意辅料的干扰，高效液相色谱法与气相色谱法测定含量时应注意溶剂辅料峰的干扰。对于中药前处理回流提取试验，可以根据标准中采用的时限与次数适当增加，确保提取完全。采用色谱法测定含量时，最好进行加标回收率试验验证方法的准确性，特别是确保中药前处理过程的不损失，以及色谱图中主成分的不被干扰。

2　建议

2.1规范抽验程序

严格执行《药品质量抽查检验管理规定》及《药品抽样指导原则》，保证抽样的代表性，有效提高药品的抽样水平。药品的抽验工作是药品监督管理的重要手段，是药品稽查工作的技术支撑［11］。严格按规定确保抽样量的3倍全检量，并做好封签和法定留样工作。将药品说明书随抽样品一同存放，以保证准确无误地使用标准。最后应准确、完整地填写抽样凭证及抽样记录，被抽单位及抽样人员必须在抽样凭证、抽样记录及药品封签上签字盖公章［12］。

2.2完善质量标准

药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药品监管部门共同遵守的法定依据［13］。药品质量标准是监督控制药品质量的重要手段，是质量可控的具体体现［14］，而我国现有质量标准却存在很多问题。

统一标准：同一品种的药品处于标准试行期，每个厂家有1个试行标准，势必出现1个品种有多个标准，检查项目不同，相同检查项目的限度又不同，检查方法也不同，造成标准混乱，无法达到有效监管的目的。标准制订部门应及时修订、提高并统一标准，提高药品质量，避免检验过程中因标准不同带来判定结论的不同，而失去了监督抽检的意义。

药品标准中的文字表述应严谨规范：有些标准的描述语言不够严谨，内容过于陈旧、简单，不能全面控制药品质量。如一些标准中出现的加（取）“适量”“少量”“数滴”含糊术语，给试验操作带来了较大的不确定性。标准的文字表述应形成统一的规范术语，不能有模棱两可、引起歧义的文字出现，避免有些企业利用文字表述的漏洞钻空子，影响检验结果的准确判断。

建立健全药品标准信息的查询和发布平台［15］：需要修订、更改及补充我国所有现行的药品标准，并将相关信息发布在特定平台上，确保药品标准准确无误。所有药品标准的使用单位都有责任和义务将执行中发现的药品质量问题及时上报到信息平台，由国家药典委员会进行及时核查，对存在问题的药品标准进行及时、有效的修订、更改和补充，并将最新信息及修订后的药品标准公布在信息平台上。

2.3给予检验机构的建议

2.3.1建立药品不合格复检程序

当出现不合格结果时，或者技术负责人或质量负责人或质量监督员认为有必要进行的复检，首先由检验室主任与试验人员分析原因，排除标准有误、试验操作不当、仪器故障等外部因素带入的试验误差；其次由检验室主任与企业进行沟通，包括对标准方法的确认，标准是否有效，有无补充批件，试验方法关键步骤的注意点等；最后由检验室主任安排复检人员，并与复检人员共同设计试验方案，适当增加前处理强度，如超声时间延长、回流提取次数增加、过柱时增加洗脱溶剂等，并更换不同品牌的检测仪器、色谱柱等，若方法允许则尽量增加加标回收率试验，确保试验过程无损失。当复检结果与初检一致时，即可得出不合格的结论。当复检结果与初检不一致时，应安排初检人员再次进行试验，最终得出试验结论。

当实验室检测数据处于合格与不合格边缘时，缺乏一套质量控制程序，笔者认为也应建立一套复检程序。当检测数据处于合格与不合格临界时，与标准限度相差±2%时，应引起重视。一般系统误差与仪器误差都有2%的允差，特别是处于合格限的2%时，以一次检验数据作合格论，是缺乏可靠性的。实验室应参照上述复检控制程序进行分析与复检，必要时可增加试验方法的不确定度评定，确保临界数据的准确、可靠。

2.3.2准确理解质量标准

因质量标准的不完善与不统一，势必造成质量标准的混乱与不严谨。特别是现行的很多试行标准因多种原因还未转为正式标准，在检验机构执行标准时会发现标准表述不明确等问题，应由检验室主任及时跟企业沟通，准确理解标准，以免出现重复试验及结论的误判。如医院制剂呋喃西林溶液，执行标准为医疗机构制剂质量标准SYZ-HB 044-2003，含量测定项下未写明“温热”，使析出物溶解后取样（低温下呋喃西林析出结晶），导致初检不合格，复检中加温热溶解再取样，则含量测定结果合格［7］。

2.3.3建立质控体系

《检验检测机构资质认定评审准则》第4.5.21条中明确规定，检验检测机构应建立和保持监控检验检测有效性的质量控制程序。《CNAS-CL10：2012检测和校准实验室能力认可准则在化学检测领域的应用说明》第5.9条规定：“实验室应建立和实施充分的内部质量控制计划，以确保并证明检测过程受控以及检测结果的准确性和可靠性。”如采取空白试验、实验室控制样品（标准物质）的检测、加标试验和重复性试验等。实验室应使用控制图监控实验室能力，参加能力验证或实验室间比对以验证其能力。只有在实验室处于质量可控状态时，才能作到实验数据心中有数，能被重现。

3　结语

通过对实验室内部复检工作出现的问题进行分析，并提出了整理建议。抽样部门规范抽样程序，标准制订部门完善药品质量标准，检验机构提升检验能力与建立质量控制程序，以确保实验室出具的检测数据准确无误，保证外部企业复验结果的一致性，给药品监管工作作好有力的技术支撑。

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Examines Certain Questions and Suggestions About Physicochemical Retest in Drug

Zhang Ping，Chen Rui
（Shanghai Songjiang Institute for Food and Drug Control，Shanghai，China201600）

ObjectiveTo ensure the accuracy of laboratory data，improve the internal retest procedures in the laboratory.MethodsBased onquestions of the analysis of physicochemical retest in drug，to provide suggestions to relevant departments.Results and Conclusions Sampling procedures should be standardized in the drug sampling department.Drug standards development departments should improve the quality of standards.Drug testing institutions should improve their ability to ensure the accuracy of the experimental data.

retest；physicochemical test；substandard drugs

R954

A

1006-4931（2016）20-0019-03

张平（1979-），女，硕士研究生，主管药师，研究方向为药品检验，（电子信箱）flyingzp＠sina.com。

（2016-08-11）