孙振晓孙宇新于相芬（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂76005；山东大学医学院03级，济南 500）

佐匹克隆的不良反应认识进展

孙振晓1孙宇新2于相芬1
（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南 250012）

随着佐匹克隆在临床上的广泛应用，对其不良反应的认识不断深入，对佐匹克隆所致不良反应，包括味觉障碍、谵妄、昏迷、严重激越、记忆损害、睡行症、呼吸抑制、急性胰腺炎、急性间质性肾炎、戒断症状、过敏反应、致畸和对哺乳的影响等作一综述。

佐匹克隆；不良反应；进展

佐匹克隆是一种选择性α1亚单位苯二氮受体激动剂，用于失眠症的治疗，且具有抗焦虑效应［1］。随着其在临床上的广泛应用，对其不良反应的认识不断深入，本文对此作一综述。

1　味觉障碍

佐匹克隆的代谢产物可经唾液排出，服本药后可出现明显的口苦［2］。叶金朝［3］报道38例服用佐匹克隆患者，19例（50%）出现味觉障碍，表现为金属异味的感觉，发生于服药后1 h～ 4 d，与进食及用药剂量无关，而且发现此种不良反应为可逆性。

2　谵妄

David M等［4］报道佐匹克隆致谵妄状态1例。刘茂柏等［5］报道1例85岁男性慢性支气管炎急性发作、阻塞性肺气肿、肺源性心脏病患者以头孢噻肟钠、丁胺卡那、氨茶碱、必嗽平、1，6-二磷酸果糖等药物抗感染、止咳、营养心肌等治疗，某晚因失眠口服佐匹克隆3.75 mg，50分钟后出现兴奋、多语、对答不切题，停药后次日晨神志清楚，对答切题，对昨晚发生之事无记忆。

3　昏迷

Hintzen AK等［6］报道应用单一剂量佐匹克隆后出现昏迷1例。Hillyard SG等［7］报道英脱利匹特（intralipid）可逆转与佐匹克隆及文拉法辛过量相关的昏迷。

4　严重激越

MoloneyⅠ等［8］报道佐匹克隆可致严重激越。

5　记忆损害

Fava GA［9］报道1例患者持续服用佐匹克隆（15 mg/d）2年后出现遗忘综合征。Isawa S等［10］对健康男性成人进行双盲交叉对照研究，分别服用佐匹克隆 7.5 mg、唑吡坦 10 mg和安慰剂，结果发现，佐匹克隆和唑吡坦不引起逆行性遗忘，但服药后列表回忆的单词量减少，提示轻度损害编码能力。

6　睡行症

睡行症是一种在睡眠中出现的以行走或其他异常行为或活动为特征的睡眠障碍，通常在非快速眼动睡眠的慢波期出现。某些药物可诱发睡行症。Ferentinos P等［11］报道佐匹克隆可引起睡行症。

7　呼吸抑制

韩锐等［12］报道佐匹克隆致呼吸抑制 1例，系56岁女性患者因“重度骨关节炎；多发性骨折；脑梗死；低骨量；反流性食管炎；支气管炎；颈椎、腰椎及双膝关节退行性变”入院。既往有乙醇过敏、磺胺类药物过敏史。因失眠于某晚22：00给予佐匹克隆 7.5 mg，次日凌晨 3：00护士发现患者意识不清，呼之不应。查体：呼吸9次/min，心率106 次/min，血压78/50 mmHg。瞳孔直径约1.0 mm，对光反射消失，压眶无反应，颈软无抵抗、双侧巴氏征（-），肌张力无增高。辅助检查：经皮血氧饱和度46%；血气分析示：酸中毒，急性CO2潴留，予面罩吸氧，给予碳酸氢钠注射液、尼可刹米注射液静滴等处理，患者病情逐渐好转，当日凌晨 4：15左右患者唤之可应，血压133/60 mmHg，经皮血氧饱和度97%，心率122次/min，呼吸25次/min。6：00左右患者恢复意识。当日下午16：30复查血气分析，酸中毒得以纠正。

8　急性胰腺炎

佐匹克隆可增加急性胰腺炎的发生危险性。Lai SW等［13］对5 169例20～ 84岁的首发急性胰腺炎患者进行研究，以20 676例性别、年龄相匹配的非急性胰腺炎患者作为对照，使用佐匹克隆定义为在诊断为急性胰腺炎前30天至少一次处方佐匹克隆。未曾处方佐匹克隆定义为“未曾使用”。结果发现，在调整潜在的混杂因素后，与未曾使用佐匹克隆组比较，使用佐匹克隆组发生急性胰腺炎危险性的调整 OR值为 2.36（95%CI 1.70～ 3.28）。进一步分析发现，与未曾使用佐匹克隆及没有酒精相关疾病及胆结石的患者比较，使用佐匹克隆及伴有酒精相关疾病及胆结石的患者发生急性胰腺炎危险性的调整OR值增至14.44 （95%CI 7.47～ 27.89）。

9　急性间质性肾炎

Hussain N等［14］报告 1例躯体健康的年轻男性，服用佐匹克隆后出现无尿性急性肾功能衰竭，需要血液透析，肾活检示急性间质性肾炎，肾间质有明显的嗜酸性细胞浸润，停服佐匹克隆和加服糖皮质激素后，肾功能恢复正常。

10　戒断症状

有学者对54例佐匹克隆依赖患者研究发现，失眠（46.0%）、易怒（25.3%）和焦虑（23.0%）是最常见的戒断症状。也有肌痛、震颤、恶梦、心悸、心动过速、恶心、呕吐、出汗、现实解体感等，罕见痉挛、肌肉颤抖、意识模糊等［15-16］。

Wong CP等［17］报道佐匹克隆戒断致谵妄1例，系老年女性，因充血性心力衰竭入院，在住院期间发生谵妄，多种检查未见异常，最后诊断为佐匹克隆撤药致谵妄，重新使用低剂量佐匹克隆，谵妄完全缓解。

已有几例佐匹克隆戒断致癫痫发作的报道。王宏敏等［18］报告1例23岁女性患者临近高考睡眠不好，自行在药店购买佐匹克隆，最初偶有使用，后因有不悦经历，剂量逐渐增加，最高时达到每日20片，间断性使用5年，停药后出现抽搐发作。Aranko K等［19］报道1例39岁男性佐匹克隆滥用患者，日剂量60～ 90 mg，突然停药后出现癫痫发作。郭晓贤等［20］报道1例25岁男性失眠患者连续服用佐匹克隆6个月，剂量15～ 37.5 mg不等，最大量达180 mg，突然停药2天后出现癫痫发作，给予口服卡马西平0.1 g，每日2次，未再出现肢体抽搐发作。佐匹克隆戒断致癫痫发作的病理生理机制尚未完全阐明，可能是由于应用佐匹克隆增加了γ-氨基丁酸（GABA）的抑制功能，使得兴奋性传递功能代偿性增加，突然停药后GABA抑制中枢作用下降，兴奋性神经传递功能相对增加诱发癫痫发作［21］。

11　过敏反应

11.1面部水肿

孙振晓等［22］报道1例64岁女性患者因失眠症应用佐匹克隆7.5 mg/晚治疗，2天后出现面部水肿，停药6天后消失，再次用药2天后又出现面部水肿，再次停药后消失。佐匹克隆导致面部水肿的机制未明，可能与变态反应有关，药物作为半抗原与血浆蛋白结合，形成致敏源，与体内致敏性抗体在细胞表面融合发生反应，引起组胺、血浆激肽、5-羟色胺、前列腺素等介质释放，使血管通透性增加，从而引起组织水肿。

11.2皮疹

笔者曾遇到1例62岁男性失眠症患者每晚服用佐匹克隆7.5 mg，7天后胸背部、双上肢出现散在性丘疹，瘙痒，停药2天后消退。

12　致畸和哺乳

12.1致畸

Diav-Citrin O等［23］前瞻性观察和随访40例妊娠期服用佐匹克隆的妇女，并与对照组比较，结果发现，其重度致畸率与对照组无显著差异（0/31 （0%）∶1/37（2.7%））。对此，尚需进一步观察。

12.2对哺乳的影响

有关哺乳期妇女服用佐匹克隆对新生儿的影响尚未见临床报道，仅见药代动力学研究。Matheson I等［24］给12例产后早期哺乳期妇女服用单一剂量佐匹克隆（7.5 mg），探讨其乳汁分泌情况，结果发现乳汁/血清佐匹克隆曲线下面积（AUG）比率为（0.51± 0.09），个体间乳汁/血清佐匹克隆浓度比率有显著个体差异（0.41～ 0.70），与非孕妇比较，产后妇女的药动学参数研究发现，其血药峰浓度明显升高，其乳汁药物浓度达峰时间晚于血清。假设每日摄入0.15 L/kg乳汁，乳汁中的佐匹克隆100%吸收，则婴儿摄入佐匹克隆的剂量是母亲摄入体质量调整剂量的1.4%。提示佐匹克隆可通过乳汁分泌，有可能对哺乳婴儿造成不良影响，故建议哺乳妇女停药或采取非母乳喂养。

13　过量

13.1中毒症状

佐匹克隆过量可出现笨拙、情绪改变、镇静作用、头晕乏力、头痛、虚弱、呼吸困难、低血压、心肌缺血、心律失常、意识丧失等，严重时可致死［25-27］。

Reith DM等［28］分析新西兰2001年200例中毒死亡者，39例涉及镇静催眠药，佐匹克隆12例。佐匹克隆是第6位最常见中毒死亡的药物，其致死毒性与苯二氮类药物无显著差异。Bramness JG等［29］报道1例 72岁因支气管肺癌出现呼吸衰竭的女性患者，因吞服佐匹克隆200～ 350 mg死亡，尸检股动脉血测定，佐匹克隆浓度为1.9 mg/L （4.8 mmol/L）。Meatherall RC［30］报道1例72岁男性肺癌患者在住院期间吞服90 mg佐匹克隆自杀致死，在吞服后4～ 10小时期间死亡。气相色谱法测定其股动脉血、心脏血液、玻璃体液、尿及胆汁血药浓度分别为为 254，408，94，7.33及114.7 ng/mL。Boniface PJ等［31］报道2例佐匹克隆过量致死，其血液佐匹克隆浓度高于1.4～ 3.9 mg/L，肝脏血药浓度分别为0.81 mg/kg及8.7 mg/kg，胃内容物分别含135 mg及133 mg。

13.2高铁血红蛋白血症及溶血性贫血

佐匹克隆过量可引起高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。Fung HT等［32］报道2例佐匹克隆过量致高铁血红蛋白血症，1例为43岁女性，吞服佐匹克隆100片（7.5 mg/片），其基础生命体征、体格检查、胸部X片及心电图检查正常。吞服2小时后，其高铁血红蛋白血症水平为9.8%，14小时后，出现口唇及指端紫绀，活动后出现呼吸困难，吞服16小时后采血，血样呈黑褐色，血液高铁血红蛋白血症水平达23.8%，用亚甲蓝 1 mg/kg治疗两次，第2次用药后不久，高铁血红蛋白水平降至3.6%。另1例为30岁女性，吞服佐匹克隆150～ 200片（7.5 mg/片）50小时后入急诊科，其生命体征及体格检查正常，吞服52小时后其血液高铁血红蛋白水平为5.2%，又过1小时，达到峰值10.4%，对症处理后恢复。Chan TY［33］综合分析佐匹克隆过量致6例高铁血红蛋白血症，1例伴发溶血性贫血。Kung SW等［34］报道佐匹克隆可致高铁血红蛋白血症及肾损害。Fung HT等［35］报道1例46岁女性患者吞服佐匹克隆50～ 100片（7.5 mg/片），发生溶血性贫血，间接胆红素及乳酸脱氢酶升高，触珠蛋白降低及网织红细胞增多。佐匹克隆过量引起高铁血红蛋白血症的机制未明，可能是由于过量应用佐匹克隆，其代谢产物N-氧化-佐匹克隆形成过多，从而引起红细胞过度氧化应激所致［32-33］。

13.3房室传导阻滞

Regouby Y等［36］报道佐匹克隆中毒致房室传导阻滞1例。

佐匹克隆可引起味觉障碍、谵妄、昏迷、严重激越、记忆损害、睡行症、呼吸抑制、急性胰腺炎、急性间质性肾炎、戒断症状、过敏反应、致畸和对哺乳的影响等多种不良反应，临床上在应用该药时，应严密观察可能出现的不良反应，及时发现，及时处理，以减轻患者的痛苦。

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Progress in Understanding of Adverse Reactions of Zopiclone

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；22013 Grade of Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

With the extensive clinical use of zopiclone，the understanding of its adverse reaction is constantly profound.This paper reviews the adverse reactions induced by or associated with zopiclone，such as dysgeusia，delirium，coma，extreme agitation，memory lesion，sleepwalking，respiratory depression，acute pancreatistis，acute interstitial nephritis，withdrawal symptoms，allergic reaction，teratogenicity and breastfeeding.

Zopiclone；Adverse Reaction；Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.01.008

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-mail：szx.ywk@163.com

2015-09-07）