杨梅李国辉卜一珊（国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京000；天津市第一中心医院药剂科，天津3009）

脓毒性急性肾损伤再障患儿的抗感染治疗及药学监护

杨梅1李国辉1卜一珊2（1国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京100021；2天津市第一中心医院药剂科，天津300192）

阐述临床药师对1例脓毒性急性肾损伤再障患儿的抗感染治疗药学监护过程。临床药师重点关注儿童、骨髓抑制、连续血液净化情况下患者的抗感染用药方案制定，根据患者病情、年龄、肾功能等情况合理选择药物并制定恰当的给药方案，并根据病情变化协助医生制定个体化给药方案，合理使用药物并监护其可能发生的不良反应等。

脓毒症；急性肾损伤；再生障碍性贫血；临床药师；药学监护

脓毒症是临床常见危急重症之一，严重脓毒症更是以其高发病率、高病死率及高治疗费用成为当今危重病医学所面临的棘手难题。而本病例是发生于患有再生障碍性贫血的儿童，同时并发急性肾损伤（AKI），情况更加危重而复杂。临床药师作为多学科治疗团队中的一员，结合患儿的具体情况，在药物治疗方面提出建设性意见，以提高药物疗效，保障患者安全发挥作用。

1　病历资料及诊疗过程

患者，女，14岁，主因“发热2天，喘憋伴神志不清1天”入院。既往多年前发现血液系统异常，但未明确诊断。后于入院前1月确诊为先天性再生障碍性贫血，给予曲安西龙片8 mg，qd，司坦唑醇片4 mg，qd，环孢素A口服液1 m L，bid治疗，入院后停用。患者于入院前2天外院就诊过程中出现发热，体温具体不详，后于入院前1天出现喘憋及神志欠清，完善检查后提示存在重症肺炎合并呼吸衰竭，为求进一步诊治转入院，收入ICU。患者自发病以来神志欠清，精神弱，呼之不应，对刺激无反应，对光、压眶反射弱，口唇紫绀，周身皮肤可见散在出血点及瘀斑。双肺呼吸音粗、可闻及干湿啰音，心音弱，律齐，心率30次/m in。现患者气管插管、呼吸机辅助通气，置鼻胃管，心肺复苏24 h后，体温（T）38.1℃，心率（HR）159次/m in，呼吸（R）35次/m in，血压（BP）123/100 mmHg，血氧饱和度（SO2）98%。实验室检查：白细胞计数（WBC）6.00×109/L，中性粒细胞百分比（NEU%）56.9%，红细胞计数（RBC）1.76×109/L↓，血红蛋白（HB）60.00 g/L↓，血小板计数（PLT）68.00×109/L↓，凝血酶原时间（PT）16.90 s↑，国际标准化比率（INR）1.48↑，部分凝血活酶时间（KPTT）22.4 s↑，谷氨酸氨基转移酶（ALT）694.8 U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶（AST）754.7 U/L↑，总胆红素（TB）60.36μmol/L↑，直接胆红素（DB）37.19μmol/L↑，尿素氮（BUN）18.51mmol/L↑、肌酐（SCr）161.00μmol/L↑，乳酸（LA）12.88mmol/L↑，降钙素原（PCT）4.36 ng/m L↑。诊断：①重症肺炎；②呼吸衰竭；③肾功能不全；④肝功能不全；⑤先天性再生障碍性贫血。

入院后，CT检查示双肺炎症，考虑病毒、真菌所致感染可能性大。给予亚胺培南-西司他丁0.5 g（以亚胺培南计）q6h，万古霉素0.5 g，q12h，更昔洛韦0.2 g，qd，卡泊芬净负荷量70 mg，qd，维持量50 mg，qd联合的抗感染治疗方案。停用既往治疗再障的药物，行血液净化治疗，持续冰毯物理降温。行血、尿、痰细菌学培养和药敏试验及病毒全项检查，根据结果针对性治疗。

D2：患者仍神志不清，T 37.3℃，WBC 2.79× 109/L↓，NEU%57.7%，RBC 2.21×109/L↓，HB 71.00 g/L↓，PLT 26.00×109/L↓，PT 22.10 s↑，INR 1.93↑，KPTT 83.1 s↑，ALT 1 743.20 U/L↑，AST 3 367.80 U/L↑，TB 90.50μmol/L↑，DB 49.42μmol/L↑，BUN 13.01 mmol/L↑，SCr 145.00μmol/L↑，LA 1.35 mmol/L，C反应蛋白184 mg/L，真菌1-3-β-D葡聚糖＜60 pg/m L，痰培养结果示甲型链球菌/黄色奈瑟菌，胃引流液：潜血（++）。

D3：患者神志较前略好转，呼之有轻微反应。T 37.3℃，WBC 4.47×109/L↓，NEU%74.1%，RBC 2.09×109/L↓，HB 67.00 g/L↓，PLT 30.00×109/L↓，ALT 1 119.50 U/L↑，AST 731.10 U/L↑，TB 78.42μmol/L↑，DB 37.55μmol/L↑，BUN 14.81 mmol/L↑，SCr 167.00μmol/L↑，LA 2.00 mmol/L↑。尿培养结果示48 h无细菌生长。巨细胞病毒IgG 3.09↑，EB病毒壳抗原IgG 2.93↑，肺炎支原体抗体（-），胃引流液潜血（+）。

D4：患者神志不清加重，呼之不应，双眼向右下凝视，考虑癫痫发作。T 37.3℃，WBC 11.40×109/L↑，NEU%71.20%，RBC 2.66×109/L↓，HB 85.00 g/L↓，PLT 12.00×109/L↓，PT 14.90 s↑，INR 1.31↑，KPTT 51.60 s↑，ALT 803.80 U/L↑，AST 730.40 U/L↑，TB 78.81μmol/L↑，DB 43.72μmol/L↑，BUN 21.94 mmol/L↑，SCr 237.00μmol/L↑，LA 4.34 mmol/L↑。CT示脑水肿明显，未见颅内出血征象。心电图示房室分离、室性逸搏心律。患儿因病情危重，抢救无效死亡。

2　抗感染治疗及药学监护

2.1　经验性治疗方案

患者临床诊断肺炎，由此引发脓毒症，并发展为严重脓毒症。抗感染治疗主要是针对肺炎的治疗，根据患者病史为在外院入院48 h后发生的感染，因此进一步明确为医院获得性肺炎（HAP），但患者基础疾病为再生障碍性贫血，粒细胞缺乏。儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议中指出：“感染防治：出现发热时，应按‘中性粒细胞减少伴发热'的治疗处理”［1］。所以根据儿童HAP管理方案和中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南，影响HAP病死率最重要的独立因素是不恰当的初始经验治疗和抗菌药物应用的延迟，因此在未获得明确病原菌的情况下，也需要立即给予广谱抗菌药物［2-3］。

初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。因此，有效的经验性抗菌药物治疗需要选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和良好安全性的药物［3］。此外，符合以下任一项标准均被认为是高危患者：①严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×l09/L）或预计中性粒细胞缺乏持续＞7 d。②有以下任一种临床合并症（包括但并不限于）：血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；新发的神经系统改变或精神症状；血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。③肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30 m L/min）［3］。该患者血流动力学不稳定，神志不清，新发的肺部浸润伴低氧血症；肝肾功能不全，所以是一高危粒细胞缺乏症患者。高危患者需要住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物［4］。推荐单一使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）或帕尼培南-倍他米隆）、头孢吡肟或头孢他啶。当有并发症（例如低血压和/或肺炎）、疑有或确诊为耐药菌感染时，可加用其他抗菌药物［5-6］。

在一些特定情形下，在发热伴中性粒细胞缺乏患者的初始经验性用药中需要加入抗革兰阳性菌活性的药物，例如：①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；②X线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；④临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；⑤任一部位的皮肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。可以选择的药物包括万古霉素或替考拉宁或利奈唑胺［2］。

经验性抗菌药物治疗2～4 d后，根据患者情况及实验室检查结果综合判断，相应调整抗菌药物。适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至ANC≥0.5×l09/L），如临床需要，用药时间可适当地延长。

因此，根据患者情况，针对细菌的治疗选择了亚胺培南-西司他丁联合万古霉素。并且将在给药72 h后进行再评价，确定下一步治疗方案。

患者CT示双肺间质性病变，医生考虑病毒和真菌可能性大。针对病毒的治疗各国指南中并没有明确的药物选择推荐，医生经验性使用更昔洛韦治疗。

儿童血液系统疾病及恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊疗建议［7］指出：侵袭性真菌病（IFD）的主要病原体以念珠菌和曲霉菌最为常见，隐球菌、肺孢子菌次之。经验性治疗可用下列药物选择：伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净最常用，安全性良好；两性霉素B疗效肯定，价格便宜，但不良反应较多；氟康唑不是理想的经验性治疗用药。疑为念珠菌病经验性抗真菌治疗：首选两性霉素B脂质体制剂，氟康唑或伊曲康唑有效，也可以选择米卡芬净、卡泊芬净及伏立康唑［8-9］。考虑到患儿出现AKI，长期服用免疫抑制剂不除外肺孢子菌感染，医生选择卡泊芬净抗真菌治疗。抗真菌治疗的疗程目前尚不统一，建议治疗至临床症状消失、影像学恢复，至少6～12周，并在随后的化疗或免疫抑制期间，时刻警惕真菌复发的可能［10］。细菌感染在血象恢复后一般较容易控制，但真菌感染很大程度上和患者粒细胞数量、粒细胞缺乏时间、粒细胞缺乏恢复情况及原发病有关，抗真菌感染在外周血象恢复后如不经过强有力抗真菌治疗感染仍将持续［11］。因此，临床药师建议医生若明确为真菌感染，应给予充分的抗感染治疗疗程，以达到更佳的治疗效果。

综合考虑患者的年龄、体质量、肝脏功能及肌酐情况，将抗感染治疗方案确定为亚胺培南-西司他丁0.5 g（以亚胺培南计），q6h，万古霉素0.5 g，q12h，更昔洛韦0.2 g，qd，卡泊芬净负荷量70 mg，qd，维持量50 mg，qd。

2.2　血液净化下治疗方案

连续血液净化治疗儿童严重脓毒症的专家共识指出：连续血液净化（continuous blood purification，CBP）可通过滤过、透析和吸附等清除血液中炎症介质、降低组织炎症介质水平、改善重要脏器功能，可能有助于严重脓毒症治疗。CBP还能调节体液平衡、电解质及酸碱平衡、渗透压平衡、凝血及抗凝血平衡、减轻组织水肿、改善供氧和器官功能、降低发热患者血液温度，并为液体疗法和营养支持提供了调整的途径，尤其在脓毒症相关性AKI治疗时有重要价值［12-13］。高通量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）时对流及吸附作用均有所增强，可提高对大中分子溶质的清除作用，疗效可能优于常规连续血液滤过［14-17］。

该患儿采用HVHF治疗。在这种情况下，抗感染治疗的给药方案应做相应调整，以达到有效药物浓度，获得更好治疗效果。但指南等并没有对于HVHF情况下的给药方案推荐，《热病》（43版）推荐持续肾脏替代治疗（CRRT）下亚胺培南-西司他丁的推荐剂量0.5～1 g，q12h；万古霉素的推荐剂量0.5 g，qd。董樑等［18］报道替考拉宁治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺部感染临床疗效确凿，安全性高，常规剂量替考拉宁较安全剂量的万古霉素治疗周期短，细菌清除较快。且肾毒性替考拉宁、利奈唑胺较万古霉素小［19-20］。另外，替考拉宁化学结构上增加了脂肪酸侧链，相对分子质量较大，蛋白结合率超过90.0%［19］，不能被血透清除，而万古霉素、利奈唑胺与血浆蛋白的结合率分别为34%，31%，持续血液超滤能清除万古霉素，如连续静脉血液滤过（CVVH）12 h可以清除55%的给药剂量［21］，利奈唑胺也可通过透析清除，在大约3 h的透析期内可清除约30%的药物剂量［22］。但替考拉宁半衰期长达70～100 h，起效慢，需连续给予3剂负荷剂量，不适合危重症患者的治疗。因此，针对该患儿临床医生经验性选择万古霉素治疗是合理的。临床药师建议应将万古霉素改为HVHF后给予0.5 g，qd；非HVHF日给予0.5 g，q12h，静滴1 h，并应对万古霉素进行血药浓度监测，以及时调整剂量。更昔洛韦可经血透清除50%，建议在血透后给药。卡泊芬净经血透不能清除。药师建议更昔洛韦在HVHF后给药，静滴1 h。亚胺培南-西司他丁和卡泊芬净可维持原方案。医生调整了更昔洛韦的给药方案。更昔洛韦说明书中指出“同时接受更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁的患者有出现无显著特点的癫痫发作的报道，故除非潜在获益超过风险，这些药物不可同时使用。”药师当时考虑患者刚刚接受抗感染治疗，不宜立即更换药物，72 h再评价后再考虑药物更换。但患者入院D4天出现无明显诱因的癫痫发作，考虑可能与两药的联合应用相关。因此，提醒我们在临床实践中还是要避免这两类药物联用，以防止不良反应的发生。

2.3　靶向性治疗方案

患儿血、尿、痰细菌学培养结果为阴性或无临床意义。根据病毒全项检查回报，以抗病毒治疗为主，停用亚胺培南-西司他丁、万古霉素，降阶梯为哌拉西林-舒巴坦联合更昔洛韦、卡泊芬净治疗。

3　小结

本病例因再障合并重症肺炎致严重脓毒症伴AKI，而且患者＜18岁，病情危重且情况复杂，抗感染药物种类较多。临床药师重点关注儿童、骨髓抑制、CBP情况下患者的抗感染用药方案制定及对患者进行药学监护。虽然患儿终因病情危重，医治无效而死亡，但通过此病例体会到作为临床药师，与临床医生密切合作，发挥专业特长，在临床实践中根据患者病情、年龄、肾功能等情况合理选择药物并制定恰当的给药方案，并根据病情变化协助医生制定血液净化情况下的个体化给药方案，合理使用药物并监护其可能发生的不良反应等。虽然患儿因疾病危重而死亡，但在治疗中曾出现病情好转，临床药师在其中也发挥了积极作用。只有具备扎实的药学专业基础理论知识，真正深入到临床一线，参与临床治疗的全过程，临床药师才能全面了解患者的具体病情及用药情况，在临床实践过程中积累用药经验，并与医护人员有效沟通，才能充分发挥药师在多学科治疗团队中的价值，保证用药安全，提高治疗效果。

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Anti-infection Therapy and Pharmaceutical Care of Sepsis-induced Acute K idney Injury in A Pediatric Patient w ith Aplastic Anem ia

Yang Mei1，Li Guohui1，Bu Yishan2（1 Department of Pharmacy，National Cancer Center/Cancer Hospital，China Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China；2 Department of Pharmacy，Tianjin First Center Hospital，Tianjin 300192）

This paper described the course of anti-infection therapy and pharmaceutical care of sepsis-induced acute kidney injury in a pediatric patient w ith aplastic anemia.The clinical pharmacists paid more attention on the antim icrobial regimen in pediatric patients w ith myelosuppression in continuous blood purification，designed individualized therapeutic regimen on the basis of patient's condition，age and renal function，used drugs rationally and monitored the possible adverse reactions.

Sepsis；Acute Kidney Injury；Aplastic Anemia；Clinical Pharmacist；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.07.008

杨梅，女，硕士，主管药师。研究方向：医院药学，临床药学。
卜一珊，女，主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：yangmei910@163.com

2016-03-16）