罗超群 文安 杨赟 张昆南

阿尔茨海默病相关嗅觉障碍研究进展

罗超群 文安 杨赟 张昆南

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)的典型表现为进行性记忆力下降和逐渐加重的认知功能障碍，AD患者出现典型表现时多处于疾病中晚期，已经错过了治疗的最佳时期。多项研究表明AD患者早期即可出现嗅觉功能障碍，且出现时间早于情景记忆下降等典型表现。本文对AD患者相关嗅觉功能障碍的病理、临床表现、嗅觉功能障碍检测方法及其应用等方面的进展进行综述。

阿尔茨海默病；嗅觉功能障碍；生物标志物；检测方法；诊断

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，该病患者约占所有痴呆患者的60%～80%[1]。AD患者出现明显的情景记忆障碍和逐渐加重的认知功能障碍等典型临床表现时多已处于疾病的中晚期。既往研究显示，嗅觉功能障碍是AD患者早期的临床表现[2-3]，AD患者嗅觉功能与同龄健康人群比较明显下降[4]，而且不同类型和程度的嗅觉功能障碍能够反映AD的不同阶段并预测疾病进展速度[5]。近年来有学者提出将嗅觉功能检测作为AD的一种早期诊断方法[6-7]。本文对AD患者相关嗅觉功能障碍的病理、临床表现、嗅觉功能障碍检测方法及其应用等方面的进展进行综述。

1 AD相关嗅觉障碍病理研究

在哺乳类动物大脑中存在嗅觉-海马通路，该通路中广泛存在的神经纤维连接[8]。这条通路是脑内病理性生物标志物由嗅球结构传导至海马的途径。典型的AD组织病理学改变包括嗜银神经细胞轴索凸起包绕β淀粉样蛋白而形成的神经炎性斑(neuritic plaques，NP)、过度磷酸化的微管tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)、神经元缺失和胶质增生。墨西哥学者Lilian等[9]对主诉嗅觉障碍患者进行嗅觉识别测试以评定患者嗅觉障碍，并对患者的嗅球等结构进行病理检查，发现这些患者嗅觉通路中出现β淀粉样蛋白(beta amyloid protein，Aβ)沉积和过度磷酸化的tau蛋白，这两者均为AD病理表现的核心标志物[10]。基于NFTs的数量和分布区域，将AD患者脑组织的病理变化分为6个阶段，其中第一、二两个阶段特点是局限于内嗅皮层和内嗅皮层与海马之间区域的轻微病理改变，第三、四阶段该区域病理改变加重伴邻近内侧皮层出现病理变化，最后两阶段在外侧皮层出现病理改变[11]，可见AD最早期病理变化已涉及嗅觉通路的部分结构。目前倾向认为关于AD患者嗅觉通路的病理变化多集中于嗅球结构。Kovács等[12]的研究表明，AD患者在疾病早期即已出现嗅球损伤，甚至早于内嗅皮层的损害。这些研究结果均支持AD相关嗅觉障碍的出现早于其他临床表现。另有研究发现，在AD患者嗅球结构(除外纤维层)中存在过度磷酸化的tau蛋白沉积和NFTs[13]，在大脑皮层未见明显变化的早期AD患者嗅球中存在磷酸化的tau蛋白和NFTs[14]。此外，对AD患者尸检的结果显示嗅觉通路中tau蛋白沉积与患者AD疾病严重程度有关[15]。目前关于嗅球结构中是否存在Aβ沉积和NP一直存在争论，部分研究对AD患者嗅球等结构病理检查中未发现Aβ集聚[14，16]。基于以上结论，有学者提出两种假设：第一种假说认为AD患者嗅球中Aβ病理改变与疾病严重程度有关，而既往研究中患者的疾病严重程度的不同导致部分研究中嗅球等结构中未检出Aβ病理改变；另一种假说认为，AD患者Aβ集聚部位之间存在差异，因而导致结果的差异。因此，与Aβ和NP相比，过度磷酸化的tau蛋白沉积和NFTs更具有部位分布特征，在临床诊断中应用价值更大[11]。

2 AD患者嗅觉功能障碍的发病机制

有学者观察发现许多嗅觉功能障碍患者最终进展为AD，AD患者脑组织的病理变化可能从嗅球的Aβ沉积开始，然后通过一定的机制(可能是折叠错误的蛋白质)沿着嗅觉通路中的神经纤维逐渐进展，最终可累及至与嗅觉通路具有广泛神经纤维联系的其他大脑区域[5，17]。Alvarado[18]的一项动物实验研究结果支持上述观点，该实验中将AD患者脑组织中提取出的Aβ沉积物从正常小鼠海马区域注入，于注射后第7天行病理检查发现实验小鼠Aβ沉积最早出现在远离海马的其他大脑区域，多集中于嗅球等结构；同时，该研究结果还显示，可溶性Aβ对嗅觉通路的阻断作用具有时间和浓度依赖性，随着距注射可溶性Aβ的时间延长和脑内Aβ浓度的降低，小鼠嗅觉功能逐渐恢复正常，也提示嗅觉功能障碍具有一定可逆性。基于这一研究结果，有学者提出假设：正常脑组织具有清除Aβ的功能，当脑组织中的Aβ生成过多时，会对患者的嗅觉等功能造成影响，而后随着脑中Aβ的清除代谢，这些影响会逐渐降低；如果Aβ在脑中超过一定浓度时，可能会产生一系列不可逆的损害，最终导致患者嗅觉障碍和AD。

3 嗅觉功能障碍的临床表现

嗅觉功能障碍可分为嗅觉感觉功能障碍、嗅觉识别功能障碍、嗅觉辨别功能障碍及嗅觉记忆功能障碍四类。嗅觉感觉功能障碍指受试者感觉的某一气味的能力下降，即人体所能感知到的某气味的最低浓度升高，反映嗅觉感知能力降低。嗅觉识别功能障碍指受试者在感知某气味的基础上是否能够准确识别出某种嗅素的能力下降。嗅觉辨别功能障碍指受试者感受多种气味后区别气味的能力降低，反应受试者分辨气味的能力。嗅觉记忆功能障碍是指嗅觉记忆能力下降或丧失，嗅觉记忆功能即受试者闻到某种嗅素的气味后，间隔一定时间后再辨认出所闻过的嗅素气味的能力[19]。

不同类型和程度的AD患者，其嗅觉功能障碍类型和程度也不相同。Li等[20]对早发型和晚发型两种类型的AD患者进行嗅觉检测，发现早发型AD患者的嗅觉障碍主要表现在嗅觉阈值的升高(即嗅觉感觉障碍)，而晚发型AD的嗅觉障碍主要表现为嗅觉识别和辨别障碍。另有研究显示在AD患者中出现的嗅觉功能障碍多为嗅觉识别或嗅觉辨别障碍，而仅有少部分患者表现为嗅觉感觉障碍[21]。其可能原因是AD患者多伴有包括嗅觉记忆在内的记忆能力下降，导致患者无法识别和辨别不同嗅素之间的差异，而嗅觉感觉能力相对保留。

4 嗅觉功能检测方法

4.1主观嗅觉功能检测方法 主观嗅觉功能检测方法主要通过受试者对气味刺激的感知来判定其各方面的嗅觉功能，是目前临床上最常用的检测方法。常用的主观嗅觉功能检测有以下几种：(1)宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验(university of Pennsylvania smell identification test，UPSIT)[22]：通过该测试可以将个体的嗅觉功能分为嗅觉正常、嗅觉轻度下降到失嗅等6 类。(2)T&T 嗅觉计测试(T&T olfactometer test)[23]：该方法是日本第一个标准化的嗅觉检测方法，也是比较典型的嗅觉检查方法，以嗅素稀释倍数作为定量分析依据，此方法可将嗅觉功能分为嗅觉亢进、嗅觉正常、嗅觉轻微下降、嗅觉中度减退、嗅觉严重减退和嗅觉丧失6个等级。以上主观嗅觉检测方法在临床上较为常用，其实用性强且操作简便，能够检测出患者嗅觉功能障碍，但不能区分嗅觉障碍的种类。而且这类检测方法存在一定的缺陷，如国内外研究中较为常用的UPSIT方法检测耗时较长，易引起嗅觉疲劳，影响检测结果。此外，主观嗅觉功能检测方法还有康乃狄克化学感觉临床研究中心嗅功能检查法[24]、Sniffin sticks嗅觉测试[25]等。

4.2 客观嗅觉功能检测方法 客观嗅觉检查主要包括三类：(1)最具代表性的客观嗅觉检测方法是嗅觉事件相关电位(olfactory event-relatedpotentials，OERP)[26]。该方法在气味剂刺激嗅黏膜后，应用计算机叠加技术，在头皮特定部位记录特异性脑电位，而嗅觉功能障碍患者的相同刺激后脑电位会波幅降低甚至无法测出波形；(2)第二类是嗅功能磁共振(fMRI)：嗅觉刺激后受检者嗅觉功能区域中氧合血红蛋白含量升高及脱氧血红蛋白含量降低，总体磁化系数增高，在MRI上呈现高信号。近年来多项研究已经证实嗅功能MRI(尤其是后梨状皮层的改变)是AD相关认知障碍的敏感指标[20，27]；(3)嗅觉系统结构成像(CT、MR、DWI)等客观检测方法，可以检测脑组织中嗅觉相关结构是否出现如皮层萎缩等改变。

与主观嗅觉功能检测相比，客观嗅觉功能检测具有一定的优势，不受受试者主观影响，能够客观和精确地提供定量资料，具有更好的临床诊断价值，能够准确的检测出受试者的嗅觉功能状态，排除了受试者情绪等方面的影响，但是此类方法目前还处于初级研究阶段，主要应用于试验研究过程中，并且费用相对较高，其临床实用性及临床价值仍需进一步检验。

5 嗅觉功能检测在各种痴呆疾病鉴别中的应用

嗅觉功能障碍可见于AD、血管性痴呆(Vascular dementia，VD)、帕金森性痴呆(Parkinson’s dementia，PD)、额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)等疾病[28]。对痴呆患者进行嗅觉功能检测有助于各种痴呆疾病的临床诊断和鉴别诊断。

5.1 AD与VD AD和VD患者均可出现嗅觉功能障碍，主要表现为嗅觉辨别功能障碍，而嗅觉感觉和识别能力相对保留[29]。同时有研究表明VD患者的嗅觉辨别功能障碍程度相对较轻[30]，有趣的是，由Gray等完成的研究结果显示AD和VD患者嗅觉功能障碍之间没有差异[31]。因此，目前嗅觉功能检测在AD和VD两种疾病之间的鉴别价值仍有待确认。

5.2 AD与PD 嗅觉功能障碍是PD常见的非运动症状，其主要表现为嗅觉辨别障碍[32]，同时，伴有嗅觉功能障碍的PD患者认知功能障碍明显低于不伴嗅觉功能障碍的PD患者[33]。一项研究结果显示，PD患者和AD患者出现相同程度的嗅觉辨别功能障碍[34]。因此，嗅觉辨别功能检测在PD和AD之间鉴别意义较小，而关于嗅觉感觉和识别功能是否可用于两者之间的鉴别仍有待进一步研究。

5.3 AD与FTD FTD患者主要表现为行为异常，但部分患者也会出现嗅觉功能障碍。研究显示，FTD患者嗅觉功能障碍主要表现在嗅觉识别障碍，而嗅觉辨别能力相对保留[35]。而AD患者主要为嗅觉辨别功能障碍，这可以作为两者之间的鉴别要点。此外，有研究显示FTD与AD两者出现相同程度的嗅觉辨别障碍[36]。

综上可见，AD患者早期会出现嗅觉功能障碍，对AD患者出现嗅觉功能障碍相关病理和发病机制的研究可以增加对于AD的认识。VD等其他痴呆患者均可出现嗅觉功能障碍，各种痴呆患者之间的嗅觉功能障碍类型和程度有所不同，可以作为痴呆类型鉴别的一项指标，但采用何种检测方法及如何鉴别仍需大量临床研究。嗅觉功能障碍病理等方面的研究较多，但尚缺乏关于嗅觉功能检测在AD诊断中应用方面的研究。在AD患者的临床诊断和预测中如何应用合适的嗅觉功能检测方法可能是今后的重点研究方向。

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(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.011

江西省科技厅科技支撑计划资助项目(20133BBG70020)；江西省卫生厅科技计划项目(20165076)

330006南昌大学医学院研究生院(罗超群)；330006江西省人民医院神经内科 江西省神经病学研究所(文安、杨赟、张昆南)

张昆南，Email：zkn8@163.com

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1006-2963(2016)06-0434-04

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