王家莉王武庆

1复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科

2复旦大学附属眼耳鼻喉科医院听觉言语疾病学科上海市听觉医学临床中心

·眩晕专辑·

梅尼埃病的基因研究进展

王家莉1王武庆2

1复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科

2复旦大学附属眼耳鼻喉科医院听觉言语疾病学科上海市听觉医学临床中心

梅尼埃病是一种病因未明的复杂内耳疾病。随着遗传学的发展，梅尼埃病相关基因研究越来越受到重视，但仍没有研究能证明梅尼埃病与候选基因的确切关系。本文主要就HLA、MICA、KCNE、AQP、COCH、NFKB、MIF等基因的特征及与梅尼埃病的相关性进行综述。

梅尼埃病（Ménière’s disease）；病因（Etiology）；基因（Gene）；

Financial Disclosure:All financial support for this work was funded by Natural Science Foundation of Shanghai（ZR1405300）

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

梅尼埃病（Ménière’s disease,MD）是以耳蜗和前庭功能紊乱为特征，以波动性的感音神经性听力损失、反复发作的旋转性眩晕、耳鸣、耳胀闷感为临床症状的特发性内耳疾病。随着人类基因组计划及基因个体化治疗等的发展，MD基因学上的研究受到越来越多的关注。

1 MD的基因研究进展

1.1 MD与HLA

1.1.1 MD与经典型HLA

人类组织相容性白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是目前已知基因中多态性最高的基因复合体，在特异性免疫应答中起重要作用。HLA具有多态性、连锁不平衡及单体型的特点。大量研究表明HLA基因多态性与自身免疫性疾病的易感性有密切关系[1,2]，据此，研究者们对HLA与MD的关系进行了研究。

早期研究分别对不同人群中MD患者的HLAⅠ、Ⅱ类基因进行分析，发现HLA-Cw*07、Cw*04、Cw*0303、Cw*0602、B*13、B*27、B*39、B*44、DRB1* 15、DRB1*1602等基因与MD有关，但没有其他研究能证实此观点的准确性。Lopez-Escamez等[3]认为在南欧人群中HLA-DRB1*1101、DRB1*11可能增加累及双耳的MD的易感性，研究中将80个西班牙MD患者的HLA进行分型，发现在地中海地区HLA-DRB1*1101与累及双耳的MD相关[χ2=9.52, OR=3.65(95%CI,1.5～9.1),校正后P=0.029]。但这一观点未在加利西亚地区得到证实。Khorsandi等[4]研究发现HLA-Cw*04基因频率在病例组与对照组之间的差异有统计学意义（χ2=24.45,P=10-4,校正后P=0.0015,OR：20,95%CI(3.7-196.9)），其中MD组HLA-Cw*04的基因频率为40%，对照组为1%。尽管大量研究发现HLAⅠ、Ⅱ类基因与MD有关，但没有重复实验能够证实这一观点。其原因可能是选择偏倚、人群分层及样本数量过小等。

1.1.2 MD与MICA

MHC-I类链相关基因A（Major Histocompatibili⁃ty Complex Class I Chain-related gene A,MICA）是MHC基因表达的非经典型Ⅰ类分子，MICA并不直接提呈抗原，而是作为配体与某些免疫细胞如γδT细胞、αβCD8+T细胞、NK细胞的NKG2D受体结合，激活NK细胞或调整T细胞的应答，从而参与免疫应答[5,6]。多项研究表明MICA可能在自身免疫性疾病中扮演着重要角色[7-9]。

Gazquez等[10]对302名瑞士MD患者及420名健康对照组进行了分析，通过MICA与HLA连锁不平衡分析发现，在MICA*A5表型中，HLA-B*15基因频率在病例组与对照组中分别占5%与10%，推测MI⁃CA*A5-HLA-B35单体型可能是MD的一个保护因子，但未得到统计学上的支持。还对MD患者的听力损失进展时间进行统计分析，发现MICA*A4基因可能使听力损失速度减慢。

1.2 MD与COCH

群体凝血因子C同源物（coagulation factor C ho⁃molog,COCH，也作Coch-5B2）属于凝集因子C同族体，COCH基因可编码具有不同亚型的胞外蛋白质Cochlin，是内耳中细胞外基质蛋白的重要结构蛋白，约占内耳蛋白质的70%。Cochlin由一条信号肽、LCCL(FCH)膜体、两个vWFA结构域组成，其生物学功能尚不清楚。DFNA9(deafness,autosomal domi⁃nant 9)是一种常染色体显性非综合征性听力损失，其致病基因定位于14q12-13，COCH为其疾病相关基因。DNFA9临床症状与MD有许多相似之处，包括听力损失、眩晕、耳鸣、耳胀闷感。大量研究表明COCH基因与DNFA9有关，统计发现目前COCH中有19个错义突变与2个框内缺失突变会导致听力损失[11]。但没有研究能证实COCH与MD的相关性。

Calzada等[12]以3名MD患者及3名非MD患者的前庭终末器官为样本，通过实时聚合酶链反应(real time RT-PCR)技术分析发现，与对照组相比MD组样本的cochlin蛋白mRNA的表达增加了36%，Cochlin蛋白免疫活动也显著增加。他们进一步通过定量免疫荧光分析后发现，MD患者中cochlin蛋白的过表达可能导致内耳稳态失调。虽然对COCH与MD的相关性进行大量研究[12-15]，但未发现其明确关系。

1.3 MD与KCNE

电压门控钾离子通道由α亚单位与β亚单位等组成[16]，电压门控钾离子通道KCNE家族（potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE，也作MinK相关肽）是其β亚单位家族的重要组成成分，包括KCNE1-5。电压门控钾离子通道广泛分布于心、肾、小肠、大肠等器官，在离子的跨膜转运及水的运输中至关重要。因此KCNE基因的突变及多态性对液体平衡、肌肉收缩、信号传导等生理过程有重要的意义。KCNE1与KCNE3在内耳中不同部位表达[17]，可能对内耳中离子转运及水的运输有重要意义，推测KCNE与MD可能有关。

Doi等[17]通过对63例MD患者KCNE1、KCNE3进行SNPs分析，发现KCNE1 112G/A导致编码氨基酸的Ser-Gly替换，且112G/A的频率在病例对照分析中差异具有统计学意义（χ2=40.01,P＜0.01）。KCNE3 198T/C的频率在两组中的差异也有统计学意义（χ2= 12.80,P=0.0015），提出KCNE1 112G/A与KCNE3 198T/C能提高MD的易感性。但Campbell等[18]不赞成此观点。通过核苷酸多态性检测及基因测序对高加索人群进行研究，发现高加索人中KCNE1与KC⁃NE3的SNPs与MD无关。这种差异可能与对照组中人群分层等因素有关。Wang等[16]通过对小鼠耳蜗螺旋神经节的神经元（SGNs）分析发现，KCNE3-/-小鼠未出现明显的听力下降表现，但其SNGs的动作电位及其放电特性发生了与年龄相关的多样性改变，证明KCNE3基因与听觉障碍有关，为MD与KCNE3基因的相关性提供有力支持。

1.4 MD与AQP

AQP基因位于常染色体7p14，其编码的蛋白质是一组与水的跨膜运输有关的通道蛋白。目前AQP有13种亚型[19,20]，AQP1-7、9分别表达于内耳的不同部位，且多集中在与内淋巴关系密切的部位。AQP在肾、眼、肺等器官的水调节代谢中有重要意义，推断内耳中AQP基因的改变可能引起内耳淋巴积水，从而引起MD。

Takeda等[21]给鼠的内耳中注射水或血管加压素2受体拮抗剂OPC-31260，通过qPCR分析得出AQP2与β肌动蛋白（AQP2为目的基因的转录产物，β-肌动蛋白为对照基因的转录产物）mRNA水平的比值(MAQP2/Mβ-actin)，发现注射血管加压素2受体拮抗剂OPC-31260组MAQP2/Mβ-actin在耳蜗及淋巴囊中显著提高，推断内耳通过血管加压素-AQP2系统进行水平衡的调节，血管加压素2受体拮抗剂OPC-31260对MD的治疗可能有效。Nishimura等[22]也同意此观点，他们认为血管加压素能增加水从外淋巴液向基底细胞的流动，形成内淋巴积液。有研究显示MD患者的血浆中血管加压素浓度及V2受体在内耳淋巴囊中的表达都升高[23,24]。Maekawa等[25]认为应激使得血管加压素分泌增加，激活了V2R-cAMP-PKA-AQP2途径，使淋巴囊上的AQP2活动增加，这一过程可能是MD发病的基础。通过动物实验，利用血管加压素成功诱发建立内淋巴积水的动物模型，进一步证明了血管加压素与内淋巴积水的关系[26]。

Candreia等[27]对34例MD患者AQP基因进行测序，发现AQP3 105G/C，但105G/C为同义突变，不引起氨基酸的改变。蜗管外侧壁上AQP5水通道可能是造成内淋巴分泌过量的部位，通过内耳中AQP4调节离子跨膜流动及AQP5调节水的跨膜运输可调节内耳稳态[28]，但没有研究能证实这些观点。

1.5 MD与NFKB

转录因子NF-ΚB家族是一种重要的调节炎症、固有免疫及适应性免疫的转录因子[29]。在NF-ΚB经典途径中，NF-ΚB被激活后转移到核内，与核内DNA结合并转录靶基因，其中的激活信号可通过Toll样受体、IL-1受体、TNFR受体等进行调节。研究发现NF-ΚB通路中REL、TNFAIP3、NFKB1、TNIP1等基因的突变与某些免疫调节性疾病有关[29-32]。

Requena等[33]认为TLR10基因上rs11096955可能与MD患者中双耳感音神经性聋有关。Cabrera等[34]通过对目前已知的186个自身免疫相关的基因位点进行测序，研究716例MD患者及1628例对照样本，发现NFKB基因的两个基因变异位点（rs3774937、rs4648011）与单耳感音神经性聋患者较快的听力损失过程有关（对数秩检验，校正后rs3774937 P=0.009;rs4648011 P=0.003）。

1.6 MD与MIF

巨噬细胞移动抑制因子（MIF）是一种与固有免疫及适应性免疫有关的促炎细胞因子，其广泛分布于单核细胞、巨噬细胞等多种细胞中。Gazquez等[35]在MIF基因中发现4个CATT重复单元，并在高加索人群中发现这种重复单元的频率在对照组中显著升高，但此结果并不在美国人群中重现。Yazdani等[36]通过PCR-RFLP技术对伊朗人群中MD患者的MIF-173 G/C进行研究，发现确诊MD组中GG基因型频率显著高于对照组（χ2=6.79,GG vs.GC+CC,P= 0.009,OR=2.6,95%CI:1.16–6.18)。

1.7 MD与PPTN22

PPTN22基因编码的淋巴特异性络氨酸激酶（LYP）表达于T细胞中，是T细胞活化的负调节因子。PTPN22 1858C/T导致精氨酸转变为色氨酸，影响了LYP与CSK激酶的结合，造成T细胞活化的去抑制状态，增加了自身免疫性疾病的易感性。Lopez-Escamez等[37]发现西班牙人群中PTPN22 1858C/T与双耳型MD有关，支持了双耳型MD免疫病因学假说。

1.8 MD与HCFC1

应激状态下，宿主细胞因子C1(Host cell factor C1,HCFC1)能激发神经元中的病毒再活化。研究表明MD的发病与HSV感染密切相关，Vrabec[38]等提出HCFC1可能与MD的易感性相关，他们发现HCFC1基因上一个罕见突变hCV25623002 C/T，此基因频率在对照组中较高且在男性与女性中有差异。Chiarel⁃la等[39]推测这一罕见突变是位于X染色体上单倍型区域的一个保护性因素。

1.9 MD与FAM136A、DTNA

Requena等[40]研究发现FAM136A、DTNA基因编码的蛋白质在壶腹嵴的上皮细胞中表达。他们通过对有3名处于连续世代的梅尼埃病患者的西班牙家族进行全基因测序，发现2个FAM136A、DTNA基因的单核苷酸突变位点，这两个单核苷酸突变分别影响FAM136A、DTNA基因的转录与翻译，推测FAM136A、DTNA基因变异可能与FMD有关。

1.10 MD与SLC

Moller等[41]对表达于淋巴囊上的溶质载体（sol⁃ute carrier,SLC）家族中几种重要的离子通道进行免疫组化分析，发现SLC26A4、SLC4A1、SLC16A5、SLC5A12基因编码的蛋白质均在内淋巴囊上表达，由此推测SLC家族离子通道在维持内耳液体稳态中有重要意义。其中Pendred综合征（前庭水管扩大或伴内耳畸形、神经性聋和甲状腺肿）、常染色体隐性耳聋DFNB4与SLC26A4基因密切相关[42]，SLC4A1基因编码的HCO3-转运体对维持细胞容积及PH有重要作用，为探索MD的病理机制提供了一个新的方向。

1.11 其他

多项研究[43,44]对梅尼埃病家族进行基因连锁分析，对MD基因进行定位，发现12p12与FMD有关，且基因PIK3C2G与RERGL均位于此长度1.7Mb的片段内。PIK3C2G基因属于PI3Ks家族，参与细胞增殖、恶性转变、迁移及细胞内蛋白质的运输等调控过程。RERGL属于Ras超级家族，通过与GTP/GDP的结合介导信号的转导与传输，抑制细胞生长[45]。但研究未找到候选基因PIK3C2G、RERGL与MD的相关性。Arweiler-Harbeck等[46]认为FMD易感基因可能定位于5号染色体，对于MD与5号染色体的关系，尚未有其他研究。

除上述基因外，一些研究分别对HSP70、遗蛋白（Antiquitin,ATQ）、内收蛋白（Adducin,ADD）[47]、IL-1A[48]基因等进行研究，都未能证实其与MD的相关性。

2 讨论

综上所述，HLA、COCH、KCNE、NFKB、MIF、IL-1A等候选基因被认为可能与MD有关，但目前仍没有重复实验可以证明MD与某个候选基因的关系。导致这一结果的原因有很多：目前大部分研究都是以病例对照实验进行，病例组样本数较少（1000以下）；家族性梅尼埃病(familial Meniere's disease, FMD)相关研究中涉及的家系较少，世代较少；家族性梅尼埃病与散发性梅尼埃病在遗传特性、发病年龄、症状严重程度等方面都有差异，上述研究中大部分未对散发性及家族性梅尼埃病进行分类研究；研究中MD组以1995 AAO-NHS诊断标准进行入组，但梅尼埃病临床表现多样，目前没有客观测量的工具或方法予以诊断，使样本入组困难；某些MD患者表现为成年发病，发病时间较晚，病例组与对照组需在满足Hardy-Weinberg平衡定律后才能进行研究，这使对照组的选择更加复杂；MD是一种复杂的内耳疾病，病因及病理未明，可能有多个基因共同对其产生影响。有学者提出MD可能是一个或多个基因与环境因素共同作用而导致的多因素疾病[49]，其表现型可能受到族群及环境等影响；MD基因较低的外显率及遗传异质性可能是影响研究的另一个原因。

目前，MD的病因及发病机制尚未明确,MD的遗传学研究，尤其是基因研究越来越受到重视,通过对现有研究方法进行改进，提供较大样本的病例，严格筛选样本，结合环境、族群等因素对家族性及散发性梅尼埃病进行进一步研究，将有助于明确MD相关基因。

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The advance of genetics in Meniere's disease

Wang Jiali1，WANG Wuqing2
Eye,Ear,Nose&Throat Hospital,Fudan University

Ménière’s disease(MD)is a disorder of the inner ear with complex symptoms including fluctuating sensorineural hearing loss,vertigo,tinnitus and aural fullness.MD etiology and pathophysiology are poorly understood.In this review we will discuss and summarize the genetic fundamentals of this disease.

Mènière’s disease;etiology;pathogenesis;gene;

R764.33

A

1672-2922（2016）04-455-5

2016-8-11）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.004

上海市自然科学基金，14ZR1405300

王家莉，硕士研究生，研究方向：内耳疾病

王武庆，Email：wwuqing@eent.shmu.edu.cn