黄骏，许爱娥

（浙江中医药大学附属第三医院，杭州310009）

·综述·

黄褐斑发病机制研究进展

黄骏，许爱娥

（浙江中医药大学附属第三医院，杭州310009）

黄褐斑是临床常见的获得性色素增加性疾病,多对称发生于面部曝光部位,不仅影响外观，对工作生活也带来一定困扰。黄褐斑确切病因及发病机制尚不完全明确，这也是治疗疗效欠佳的原因之一。近年来，国内外对黄褐斑的发病机制研究不断深入，主要认为与基因遗传、紫外线照射、性激素水平变化、屏障功能破坏及局部炎症反应等有关。本文综述近几年关于黄褐斑发病机制的文章，以期促进对黄褐斑的认识及对临床治疗提供帮助。

黄褐斑；机制；进展

黄褐斑临床表现为淡褐色至深褐色的斑片，影响美观和工作生活，其发病诱因很多，以往认为主要与遗传、紫外线照射和性激素水平变化有关[1]，本文主要从遗传易感性、紫外线照射、性激素改变、屏障功能破坏、炎症反应、血管改变及其他机制阐述黄褐斑的发病机制。

1 遗传

目前认为所有人种均可患黄褐斑，流行病学调查显示皮肤FitzpatrickⅢ-Ⅳ型的亚洲人，Ⅳ-Ⅵ型的印度人更易患黄褐斑[2]，提示肤色深的人种黄褐斑发病率较高。至少1/3患者具有家族史，且家族性发病率在不同国家之间或同一个国家内均有较大差异[3]。

2 紫外线照射

日光中的紫外线被认为是黄褐斑发生及加重的主要因素，但并非必须因素，流行病学调查显示超过1/3的黄褐斑患者与日晒有关[4]。紫外线可直接刺激黑色素细胞，引起1，2甘油二酯和NO等因子上调发挥促黑色素作用。还可作用于角质形成细胞，促进碱性成纤维生长因子（bFGF）、神经生长因子（NGF）、内皮素-1（ET－1)、阿黑皮素原衍生肽（Proopiomelanocortin－derived peptides）、前列腺素表达上调，间接刺激黑素细胞生成黑素及转运[5-6]。另外，紫外线照射促进真皮成纤维细胞分泌角质细胞生长因子（KGF），通过旁分泌方式，促进黑素细胞的增殖和分化，黑素的产生和转运[7-8]。而真皮产生的角质细胞生长因子能够进入表皮发挥作用是由于基底膜的破坏[5]。

3 性激素水平

黄褐斑多见于育龄女性，其发病可能与性激素有关。14．5%～56%的黄褐斑发病与妊娠有关，与口服避孕药的相关性为11．3%～46%[2]，孕期第3个月时黄褐斑发生率最高，此时孕妇体内雌激素与孕激素水平最高[9]，表明性激素水平改变在黄褐斑发病中具有重要作用。黄褐斑皮损处性激素及其受体也有改变，其中雌激素对黄褐斑的作用较明确，皮损处雌激素β受体量增加而雌激素水平无升高，雌激素与受体结合后刺激黑素皮质激素受体（MC1R）表达增加，促进黑素合成[10]。孕酮对黄褐斑的作用存在争议，研究表明皮损处孕酮水平增加，可促进黑色素细胞增殖并提高酪氨酸酶活性[11]，但体外细胞培养显示孕酮具有拮抗雌激素的作用，且使用拮抗孕酮的药物后会引起黄褐斑发病率增加[12]。另外，真皮血管内皮细胞和成纤维细胞可检测到性激素受体，但其作用尚不明确[13]。

4 屏障功能破坏

皮肤屏障由表皮屏障、基底膜屏障和真皮层屏障构成，屏障功能破坏在黄褐斑发病中越来越收受到重视。

表皮屏障功能主要依赖于含量适中的角质层脂质和含水量。紫外光长期照射后可影响脂质代谢[14]，引起代偿性黑素细胞屏障增强，合成黑素能力增强[15]。并且各种因素可导致角质层水份减少，影响角质细胞的功能和结构，导致角质形成细胞不能及时均匀地将黑素运输至表皮，至使黑素沉着。

光学显微镜下可见黄褐斑皮损基底膜破坏，真皮弹性纤维变性，血管数量及直径增加，黑色素进入真皮[5]。基底膜主要由角质细胞和成纤维细胞产生的Ⅳ和Ⅶ型纤维构成。CDH11为钙黏素家族成员之一，是细胞-细胞黏附分子的重要组分之一，其表达增加在黄褐斑屏障功能破坏中具有重要作用。黄褐斑皮损角质形成细胞和成纤维细胞CDH11表达增加，下调基质金属蛋白酶抑制剂1和2（TIMP-1和TIMP-2），从而分别诱导金属蛋白酶（MMPs）家族中的MMP2和MMP9表达增加，MMP2和MMP9可破坏基底膜的Ⅳ型胶原纤维，引起基底膜破坏，导致黑素进入真皮。敲除CDH11基因后得到相反的结果[16]。

CDH11表达增加促进MMP1和MMP2表达增加，促进I型弹力纤维的降解，破坏弹力纤维[16]。另外，CDH11还可促进血管内皮生长因子D（VEFG－D）表达增加，促进真皮血管生成扩张[16]。因此，CDH11的过度表达可引起类似紫外线照射改变：基底膜破坏、真皮弹力纤维变性、血管扩张[17]。但是培养的角质形成细胞和成纤维细胞经紫外线照射后CDH11表达不增加[16]，且避光部位（如耳后）的黄褐斑皮损也有CDH11增加及诱导的改变，提示CDH11的上调与紫外线照射无关[18]。上述改变均由慢性紫外线照射引起，而急性紫外光诱导的胶质细胞转运生长因子、内皮素1（ET1）、成纤维细胞生长因子表达不增加[19]，表明黄褐斑的发病主要受慢性紫外光照射而非急性。

表皮脂质代谢紊乱和含水量降低，基底层破坏，真皮弹力纤维变性参与黄褐斑表皮-基底层-真皮层屏障破坏，从而促进黑素合成增加，黑素颗粒进入真皮等改变。

5 炎症反应

近年来发现局部炎症反应参与黄褐斑发病[20-21]。研究表明皮损处较多CD4+T细胞浸润，环氧酶2（COX-2）和IL-17表达增多，并且他们的水平随着MASI评分增高而增多[22]，炎症因子可刺激黑素合成，且临床上具有局部炎症反应的患者采用常规治疗（不应用抗炎药物）疗效较差[23]，提示慢性炎症反应参与黄褐斑发病。

6 血管增生扩张

黄褐斑表现为棕褐色斑片，偶可见红色斑片或血管扩张。以往多认为黄褐斑是单纯色素增加性疾病，近年来发现真皮血管改变也参与发病[20-21]。组织病理学及激光共聚焦显微镜证实皮损处毛细血管增生，直径扩张[24]，使用抗血管药物（氨甲环酸）治疗8周后色素含量及血管数量均明显下降[25]。皮损处真皮毛细血管内皮细胞产生内皮素1增多，内皮素迁移至表皮基底层，刺激黑素细胞小眼球畸形相关转录因子(MITF)、酪氨酸酶和多巴色素异构酶(DCT)表达，从而促进黑素合成增加。虽然紫外线照射也可使血管增生扩张[26]，但该作用可能与紫外线照射无关（尤其是避光部位的皮损），并且血管增生扩张对黑素细胞的刺激作用可能强于单纯紫外线的作用[20]。

7 其他

近年来对黄褐斑发病机制有了新的认识，主要为对非编码RNA和Wnt信号通路的系列研究，他们与紫外线照射无关[27]。非编码RNA主要功能为基因遗传调控。MicroRNA（miRNA）是一种非编码RNA，由20-24个氨基酸构成，通过降解mRNA和抑制相关基因表达发挥调控作用。H19也是非编码RNA的一种，长2.3 kb，主要表达于角质形成细胞，H19敲除的角质形成细胞对黑素细胞有较强刺激作用[18]。研究表明由角质形成细胞产生的miR-675，通过胞吐形式排至胞外[28-29]，与附近黑素细胞表面MITF结合[28]，下调H19，从而促进黑素生产和转运[29]。

Wnt信号通路参与黄褐斑黑素合成[30]，信号传递通路分为经典途径（又称Wnt/β-catenin信号途径）和非经典途径，经典途径由β-连环素（βcatenin）介导，而非经典途径与β-catenin无关。黄褐斑皮损处Wnt通路抑制物表达降低，对Wnt通路的抑制作用下降，Wnt介导的黑素生成增加。Wnt信号通路的胞外抑制物主要有Wnt抑制因子1（WIF-1）和Dickkopf1（DKK1），WIF-1可抑制经典途径和非经典途径，而DKK1只可抑制经典途径。WIF-1下降促进糖原合成酶激酶3β（GSK－3b）和活化T细胞核因子2D（NFATc－2d）磷酸化，使β－catenin进入细胞核（经典途径），也可诱导NFATc2去磷酸化，使其进入胞核（非经典途径），最终均促进黑素生成增加。而DKK1通过与脂质体相关蛋白结合发挥抑制经典通路作用[27]。

黄褐斑的的发病常为多项机制参与，且不同作用机制间互有关联。比如不受紫外线调控的CDH11水平增高可引起VEGF-D表达增加，促进真皮血管增生，直径增大[6]；紫外线可诱导雌激素β受体表达上调，加强雌激素对黑素生成的作用；慢性紫外光照射影响脂质代谢，破坏表皮屏障功能[19]；紫外光照射还可引起引起血管增生扩张，局部炎症反应，参与黑素合成[26]。

8 结语

黄褐斑患者常为多项机制共同参与作用，故治疗需要注重个体化，提倡以联合治疗为主。所有患者需常规避光防晒，保护或修复屏障功能，一方面要着重减少色素含量，另一方面需评估血管及炎症反应。对有血管增生扩张明显者，需同时改善血管情况，局部有炎症反应者需抗炎治疗。总之，需在综合评估患者情况，了解可能参与的发病机制基础上，采取相应的联合个体化治疗。

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许爱娥，E-mail:xuaiehz@msn.com