曹雪萍，徐教生，徐子刚

种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病一例
Hydroavacciniforme-like Epstein-Barr Virus-associated lymphoproliferative disorders：a case report and literature review

曹雪萍，徐教生，徐子刚

[关键词]EB病毒；种痘样水疱样，儿童

[中图分类号]R373.9

[文献标识码]B

[文章编号]1674-1293(2015)05-0394-03

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150528

作者简介：曹雪萍，主治医师，研究方向：皮肤病和性病的诊疗，E-mail: 1575458876@qq.com

收稿日期（2015-03-07 修回日期 2015-08-15）

作者单位：615000西昌，四川省凉山彝族自治州中西医结合医院皮肤科（曹雪萍）；首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科（曹雪萍，徐教生，徐子刚）

种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病（hydroavacciniforme-like lymphoid proliferative disorder，HVLPD）是一种罕见的皮肤病，好发于儿童，与EB病毒（EBV）感染相关，临床表现似种痘样水疱病但较重，且系统症状明显。Cho等[1]曾报道6例EBV相关的淋巴细胞增生性疾病误诊为种痘样水疱病。现报道1例我科收治的HVLPD，并复习文献，以提高对本病的认识。

临床资料

患儿，女，6岁。主因反复发热3年余，颜面、上肢起丘疹、水疱2年余，于2014年7月1日就诊。3年前，患儿无明显诱因出现发热（不规则热，体温最高40℃），当地医院多次诊断为上呼吸道感染并给予抗感染治疗，效不佳。此后每月发热1～3次，每次持续1～2周。2年前，患儿于每次发热时颜面部即出现米粒至绿豆大小丘疹、水疱，伴微痒及刺痛；皮损夏季明显，日晒后加重，冬季可缓解，水疱消退处留下凹陷性瘢痕。否认有药物、食物过敏史，否认肝炎等病史。2年前行先天性房间隔缺损修补术，术后恢复良好。患儿为第2胎，足月顺产，智力发育正常。其兄及父母均体健。其母否认孕期有特殊疾病史及用药史，否认长期接触有毒物质及放射性物质史。否认有家族遗传病及类似疾病史。体格检查：体温38.3℃，一般情况可，营养发育正常，全身淋巴结未扪及明显增大；心、肺未见阳性体征；肝右肋下约3 cm，剑突下约4 cm，质地软，边缘锐利；脾左肋下6 cm，质软；右侧乳头下见一长约10 cm的手术瘢痕。皮肤科检查：面部、眼睑、双唇肿胀；颜面部、耳缘、胸部V字区、前臂及手背散在红斑、丘疹、水疱、坏死，部分表面结黄色及黑褐色痂；其间可见大量密集、孤立的米粒至豆粒大的凹陷性瘢痕。皮损以颜面部为甚（图1）。头皮散在数个0.2～0.4 cm暗红色丘疹，表面结黄痂。余非暴露部位皮肤均未见皮损。实验室检查：血常规中白细胞10.69×109/L[正常值（4～10）×109/L]、淋巴细胞百分比60%（20%～40%）。肝功能：天冬氨酸转氨酶106.3 U/L（5～40 U/L）、丙氨酸转氨酶101.9 U/L （5～40 U/L）、γ-谷氨酰基转移酶 84.1 U/L（5～50 U/L）。EBV特异性血清学抗体检查：抗EBV壳抗原抗体IgG（EBV-CA-IgG）（+）、抗EBV壳抗原抗体IgM（EBV-CA-IgM）（-）、抗EBV早期抗原抗体IgA （EBV-EA-IgA）（-）、抗EBV核抗原抗体IgG（EBVNA-IgG）（-）。EBV核酸扩增荧光定量（EBV-DNA）1.48 ×108IU/ml（5×102IU/ml）。巨细胞病毒核酸扩

增荧光定性检测（-）。尿常规、肾功能、电解质、血糖、尿酸正常。腹部B超：肝脾增大（肝肋下3.5 cm，剑下4.2 cm，肝实质回声均匀。脾肋下4.6 cm，厚度2.9 cm，实质回声均匀）；可见数枚系膜淋巴结，大者1.4 cm×0.4 cm；余实质脏器未见异常。面部皮损组织病理检查示：表皮内水疱形成，真皮全层及皮下脂肪组织内可见大量的单一核细胞浸润（图2），浸润细胞无明显异形性。免疫组化染色示：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、Gran-B、Ki-67 30%、CD68组织细胞均（+）（图3a-3h），CD20、CD30、CD56均阴性；EBV原位杂交检测（EBER）（++）（图4）。诊断：种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病。给予患儿干扰素α1b 100万U隔日1次肌内注射，局部防晒等对症处理。3个月后电话随访：患儿未再发热，原发皮损已完全消退，留下凹陷性瘢痕，偶有2～3个新发皮损。复查血常规、肝功能大致正常；腹部B超示肝脾不增大。半年后患儿失访。

图1　种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病患儿面部皮损

图2　种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病患儿皮损组织病理

讨论

图3　种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病患儿皮损免疫组化（SP法 ×400）

图4　EB病毒原位杂交检测

EBV属于疱疹病毒γ亚科，为DNA病毒。该病毒具有显著的嗜淋巴细胞特性，能以多种潜伏感染方式在淋巴细胞内长期潜伏，在一定因素作用下，可引发相关疾病。EBV感染引起相关性皮肤病，实际上并非一种独立的疾病，而是涵盖多种疾病的疾病谱，是

EBV、宿主免疫功能状况、遗传易感性以及多种环境因素相互作用的结果[2]。发展中国家4岁以下儿童对该病毒感染率高达90%以上[3]，但多无症状。部分存在免疫系统先天缺陷和免疫防御过强的患儿，易引发免疫系统异常，而导致重要内脏器官功能性衰竭等恶性疾病[4-6]。

HVLPD由Iwatsuki等在2000年提出，该病作为EBV感染相关的淋巴细胞增生性疾病的亚型，其皮损类似种痘样水疱病，但系统症状较重，严重者可发生噬血细胞综合征[7]。本例患儿3岁发病，皮损多形，有水肿性红斑、丘疹、水疱、坏死及结痂，愈合后留痘疮样瘢痕，主要累及暴露部位，有明显季节性，表现类似于种痘样水疱病。但该例患儿每次发病均伴有高热、肝脾大等全身症状、肝功能异常，同时外周血EBV的 DNA载量显著增高，组织中EBER（+），从而排除了经典的种痘样水疱病及种痘样皮肤T细胞淋巴瘤[8,9]，HVLPD诊断成立。

对EBV相关性疾病目前尚缺乏确切、统一有效的治疗方案。大部分学者认为抗EBV药物如更昔洛韦、阿昔洛韦等广谱的抗疱疹病毒和巨细胞病毒的药物及干扰素等可使病情短期得到控制和缓解。吴韵沁等[10]认为糖皮质激素联合静脉丙种球蛋白有效，主张以控制症状、对症支持治疗为主，避免过度治疗。张忠奎等[11]认为膳食鱼油中富含的ω-3不饱和脂肪酸，可以提高患者对紫外线的耐受性和减轻炎症反应，口服羟氯喹也有一定的效果。Savoldo等[12]采用输注EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（EBV-CTLs）治疗并随访5例慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）患者后，认为该方法可能是轻/中度CAEBV安全有效的疗法。重症患者可用造血干细胞移植治疗[13]。本例患儿虽反复发热伴皮损至今已有3年，但尚未观测到淋巴瘤病及骨髓受累征象，给予干扰素肌内注射后，病情好转。

少数原发EBV感染后病毒持续活动性复制，或潜伏在B淋巴细胞内的EBV在宿主的免疫功能和病毒感染之间的平衡被破坏的情况下再次被激活并大量复制，反复出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症（IM）样症状，伴随抗EBV抗体异常改变，即为CAEBV[14]。既往我们的研究发现种痘样水疱病、种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病及种痘样淋巴细胞瘤同属CAEBV感染疾病谱[15]。该病谱为慢性病程，其感染状态可持续数年，部分患者可向良性过程转归，但也可发展为淋巴细胞增生性疾病，甚至恶性淋巴瘤。Iwatsuki等[16]对11例重症HVLPD的患者随访中，发现5例在发病后的2～14年死于EBV相关的NK/T淋巴细胞相关性淋巴瘤或血液系统疾病。EBV-DNA检测能准确的反应EBV感染和病毒复制情况，其拷贝数可反应患儿的病情变化，可用于今后病情的监控[17]。本例患儿组织病理检查结果示浸润细胞位于真皮全层血管周围，但无明显细胞异形性，且表达多种T淋巴细胞标志物及Ki-67阳性细胞数量不高，目前尚不支持淋巴瘤诊断。但仍应加强随访，监测疾病发展。

【参 考 文 献】

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（本文编辑 祝贺）