刘丽燕 王兴鹏 曾悦



益生菌在急性胰腺炎治疗中的应用

刘丽燕 王兴鹏 曾悦

急性胰腺炎(AP)是常见的急腹症之一。AP的病因和诱因复杂多样，如胆道疾病、Oddi括约肌功能紊乱、缺血缺氧及再灌注损伤、应激、高脂饮食、大量饮酒、营养障碍及基因突变等。目前将AP按病情严重程度分为轻症(MAP)、中度重症(MSAP)及重症急性胰腺炎(SAP)[1]。临床上，大多数患者的病程呈自限性，但有20%～30%的患者会发展为SAP[2]，SAP的病死率在重症监护室或医院分别可高达27%或39%[3]。SAP的发生、发展是一个复杂的病理生理过程，其发病的分子机制涉及炎症递质、细胞膜表面及细胞内信号分子、胰腺腺泡内钙超载等多种因素。

AP的治疗包括：禁食、液体复苏补液、抑制胰腺分泌、抗感染及营养支持等非手术治疗及外科手术治疗。SAP中80%由感染引起，而感染主要来源于肠道细菌易位。数篇Meta分析结果均显示，预防性应用抗生素不能显著降低SAP患者病死率、胰腺坏死感染发生率及外科手术率，仅对降低胰腺外感染发生率有作用[4-5]。近年来益生菌治疗AP已在多项动物实验、随机对照临床试验及荟萃分析研究中大力开展。本文就益生菌在AP治疗中的应用作一综述。

一、益生菌的定义

世界卫生组织将益生菌定义为适当摄取后能对机体产生有益作用的微生物。益生菌主要存在于人体口腔、肠道、阴道或皮肤等部位，常见益生菌包括乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌、链球菌，以及芽孢杆菌、拟杆菌、肠球菌、柔嫩梭菌和鲍氏酵母菌等非细菌性微生物。

二、益生菌治疗AP的作用机制

1．增强肠道屏障功能：肠道屏障由肠上皮细胞层、黏液层、肠道正常菌群、肠道免疫系统、肠-肝轴、防御素等组成，具有微生物屏障、机械屏障、化学屏障、免疫屏障等功能。各项功能具体构成如下。(1)微生物屏障：主要由正常的肠道菌群及其分泌物构成，是对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。(2)机械屏障：指肠黏膜上皮细胞层(包括柱状上皮细胞、杯状细胞、内分泌细胞、潘氏细胞、M细胞、未分化细胞及散在其间的上皮间淋巴细胞)的完整性及上皮细胞间的紧密连接、细胞桥粒连接、缝隙连接、黏液(黏蛋白)、上皮细胞快速更新等，是保持肠道屏障功能的主要因素。(3)化学屏障：包含胃肠道的各种生理性分泌，如胃肠液、黏液，防御素等。肠腺潘氏细胞产生的抗菌肽，如防御素、隐窝蛋白、溶菌酶、磷脂酶A2等在肠上皮表面和肠腔中发挥杀菌和抑菌作用，保护肠黏膜免受物理摩擦、酶及消化液的损伤。(4)免疫屏障：由肠黏膜淋巴组织(Peyer结、肠系膜淋巴结)、 细胞(上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、M细胞等)和肠黏膜表面的分泌型抗体(sIgA)等构成。sIgA可以调节肠道微生态系统的组成和功能[6]。slgA对一些抗原物质具有封闭作用，能覆盖在肠道内可溶性抗原的表面，阻止其与肠黏膜上皮细胞结合及侵入肠黏膜固有层，增强肠黏膜的屏障功能[7]。slgA还具有对嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒作用以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)作用

SAP时因缺血再灌注损伤和微循环障碍、细胞因子和炎性递质大量释放、肠黏膜细胞凋亡、肠上皮细胞间紧密连接破坏等机制，导致肠道屏障功能障碍( intestinal barrier dysfunction，IBD)，而IBD是SAP发展为多器官功能衰竭征(MODS)的重要原因之一。Fishman等[8]研究显示小鼠不同AP模型在造模6 h后均出现肠道黏液层的破坏，并伴随之后的肠道通透性增加。孙丽群等[9]研究显示，急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠的回肠黏膜上皮细胞微绒毛萎缩、排列稀疏、细胞间连接松弛、数量减少甚至结构模糊，且上皮细胞坏死、凋亡较多，肠道通透性明显增加。

益生菌可刺激肠上皮细胞表达黏蛋白，促进黏液分泌，在黏膜和微生物之间形成保护层，进一步强化和加固肠黏膜的屏障功能。益生菌可促进肠道细胞分泌、生成细菌素，竞争性结合紧密连接蛋白受体，抑制致病病原体的黏附和定植，并促使潘氏细胞分泌防御素，增强肠道黏膜屏障的固有防御功能[10]。同时，益生菌通过促进闭锁蛋白、闭合蛋白、紧密连接蛋白、细胞保护性的热休克蛋白的表达，增强肠上皮细胞的紧密连接，降低肠道黏膜的通透性，增强胃肠道上皮屏障的完整性[11]。益生菌通过激活p38和胞外信号调剂激酶(ERK)信号分子通路保护肠道上皮屏障，提高肠道紧密连接蛋白的表达量[12]，从而阻止了侵袭性大肠杆菌对肠上皮细胞的侵袭。

2．抑制细菌生长：AP时，由于休克、感染等应激状态及抗生素的过度使用、长期禁食、胆道梗阻等情况，肠道条件致病菌被激活，革兰阴性菌数量明显增多。Gerritsen等[13]用T-RFLP分析16S rRNA基因片段，结果显示，AP时十二指肠的条件致病菌较正常大鼠多一倍，而末端回肠条件致病菌仅轻度升高，同时宿主正常的回肠微生态群被特异性的“急性胰腺炎相关微生态群”所取代，这些异常细菌种类与象牙海岸梭菌密切相关。该研究还显示，AP时十二指肠潜在致病菌如溶血性链球菌B族、肠球菌、金黄色葡萄球菌和肠杆菌科如大肠杆菌、奇异变形杆菌和摩氏摩根菌数量明显增加。

益生菌通过与肠道黏膜表面紧密黏附，与致病菌竞争肠道黏液层内和上皮细胞上的物理生长空间、营养物质以及竞争细胞表面受体，阻滞病原体与黏膜表面结合，抑制肠道病原体的黏附和定植进而抑制细菌的生长。另外，益生菌刺激肠道上皮细胞保持最佳营养状态，维持肠道屏障的完整性，并可刺激宿主细胞生成抗微生物短肽，拮抗病原体。益生菌还可以维持肠道黏膜免疫稳态，参与多种生物代谢，这些作用均可抑制肠道病原体生长[14]。

3．改善肠道菌群易位：AP时发生肠道菌群易位非常常见，肠道内病原体大量繁殖，内毒素生成增加，肠道成为巨大的毒素池，可通过受损的肠黏膜屏障致使肠道菌群易位，发生败血症，促使SIRS、MODS的发生。Zou等[15]及Karen等[16]的研究皆显示，AP时肠外器官胰腺、肝、脾、肺、肠系膜淋巴结均可出现感染，并可培养出来源于肠腔的大肠杆菌、阴性肠杆菌、摩根氏变形杆菌和克雷伯杆菌等革兰阴性菌和肠球菌。

Zou等[15]实验证明，ANP时给予肠内免疫微生态营养(能全力中加入谷氨酰胺、L-精氨酸和双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及类肠球菌三联活菌制剂)能保护ANP猪肠道屏障功能，降低肠道通透性，明显减少ANP引起的肝、脾、肠系膜淋巴结等处的细菌，减少肠道菌群易位及内毒素易位。研究进一步提示肠内免疫微生态营养可能通过改善肠道及机体的细胞和体液免疫功能而发挥作用。Karen等[16]也证明益生菌可明显减少ANP引起的远处肺组织处的细菌数量，明显减少肠道菌群易位。

4．免疫保护作用：在SAP早期(AP发生后24 h以内)就可以出现肠道免疫功能抑制，常特征性地表现为肠道slgA分泌量明显下降以及肠道黏膜中CD4+的T淋巴细胞数量的减少，而这两项指标的下降又是导致内毒素吸收、菌群易位的重要原因[17]。研究显示SAP时单核巨噬细胞系统吞噬功能低下以及细胞免疫功能受抑制，T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+和CD8+细胞数量均降低，CD4/CD8比值明显下降，且Th1/Th2辅助性T 细胞比值亦明显减低，进而加重了SAP的进程[18]。

益生菌能恢复巨噬细胞功能，增强细胞免疫功能，刺激产生一系列化学诱引剂、细胞因子或类似细胞因子样分子，从而起到增强体液免疫的作用。益生菌可调节抗原递呈细胞如淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell，DC)的作用，能上调DC组织相容性复合物-Ⅱ(MHC-Ⅱ)和共刺激分子的表达，还能通过活化Toll样受体4，抑制核因子κB(NF-κB)的活化及蛋白激酶C信号转导途径，减少前炎性因子和抗炎性因子IL-6、IL-8等的产生[19-20]。Kaci等[21]的研究发现，唾液链球菌的上清液中含有某种活化代谢产物，其可以通过抑制肠上皮细胞和巨噬细胞中NF-κB的活性，进而减少IL-8的分泌。益生菌可以提高肠道slgA的分泌水平并增加CD3+、CD4+的T淋巴细胞数量，进而提高肠道免疫屏障水平[15]。

5．抑制肠道黏膜的炎症反应：AP在各种致病因素的刺激下，引起NF-κB的大量激活，进而引起TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、ICAM-1等细胞因子和炎性递质表达上调，这些炎症因子相互诱导刺激，引起级联反应，损害细胞膜结构，破坏肠道上皮细胞，使肠道通透性增加，促进细菌和内毒素易位[17]。

益生菌通过抑制NF-κB的活化、减少上皮组织内T淋巴细胞的数量等多种途径上调IL-10等抗炎细胞因子的表达，同时抑制 TNF-α、IL-6、IL-8等促炎细胞因子的表达，从而抑制机体的炎症反应[9-10,16,22]，减缓SAP的进展。有学者证实酿酒酵母菌可抑制肠毒性大肠杆菌对炎性因子(IL-6、IL-8、CCL20、CXCL2、CXCL10)的转录及表达的促进作用，这一作用与ERK1/2和p38蛋白磷酸化的减弱、PPARγ mRNA表达增加有关[23]。

三、益生菌治疗AP

1．动物实验：孙丽群等[9]采用双歧杆菌四联活菌片干预ANP大鼠。双歧杆菌四联活菌片为婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌(活菌含量均不低于0.5×106CFU/片)、蜡样芽孢杆菌(活菌含量不低于0.5×105CFU/片)的复合益生菌制剂。制模前30 min以双歧杆菌四联活菌片溶液灌胃1次，剂量为1 ml/100 g体重。结果显示，益生菌干预后6 h血浆TNF-α、二胺氧化酶(DAO)水平及胰腺组织评分均较ANP组有所改善(P<0.05)，肠黏膜微绒毛稍稀疏，细胞间连接紧密度较ANP组增高。表明复合益生菌制剂对ANP大鼠具有保护作用，不仅能减轻肠黏膜损伤，降低肠黏膜通透性，还能减轻胰腺局部损伤和由TNF-α引起的全身性炎症反应。该研究的优点是随机对照、应用复合益生菌制剂；缺点是实验设计的时间相对较短，无法动态评估益生菌的后期作用。

Karen等[16]采用雨蛙肽制备大鼠ANP模型，在造模后6、24 h分别用灌胃法饲以3 ml含鲍氏真菌属(25 mg/kg体重)溶液。结果显示，益生菌干预组在制模后48 h，血IL-6、乳酸脱氢酶、分泌型磷脂酶A2浓度较ANP组大鼠显著下降(P<0.05)，肺组织充血、水肿、白细胞浸润程度显著减轻，并使肠道细菌易位现象明显改善(P<0.05)，提示益生菌通过降低促炎细胞因子，改善全身炎症反应，减少肠道菌群总负荷，减轻肠道细菌易位，增强肠黏膜屏障，进而减轻ANP相关的肺损伤。此研究的特点是单一菌种给药，并研究了益生菌对ANP伴发肺损伤的作用。

2．临床试验：Plaudis等[24]对2005年至2008年入院的90名SAP患者进行随机对照临床研究，在患者能够饮水后(AP早期24～48 h)给予对照组(n=32)全蛋白要素肠内营养，治疗组分别给予添加了益生菌(n=30，乳酸杆菌1010/d，包括植物乳杆菌、肠膜明串珠菌、干酪乳酸杆菌，2次/d )和合生元(n=28，乳酸杆菌1010/d+活性纤维2 000 Forte，2次/d)的肠内营养干预，但每日的肠内营养剂量及卡路里供给较对照组偏少(P=0.001)。结果显示，与对照组相比，添加了益生菌或合生元肠内营养治疗组的胰腺坏死及胰周感染率、外科手术干预率均显著下降，ICU住院天数和总住院时间显著缩短，此外添加益生菌的肠内营养组患者病死率也显著下降(P值均<0.05)。提示早期低剂量给予添加益生菌或合生元的肠内营养能够改善SAP的预后。此试验的特点是探讨了合生元在SAP中的作用。

另崔立红等[25]将2005年1月至2012年10月入院的70位SAP患者随机分3组，分别予以肠外营养(PN，n=22，给予葡萄糖、氨基酸、脂肪乳)、肠内营养(EN，n=25，入院48～72 h给予能全力、瑞素)及肠内免疫微生态营养(EIN，n=23，入院48～72 h给予能全力、瑞素+培菲康840 mg 1次/12 h，活菌含量124亿个/g)。2周后的结果显示，与其他两组相比，EIN组7、14 d时血浆TNF-α、IL-8、CRP的浓度及白细胞计数、血淀粉酶、脂肪酶、LDH活性均显著下降(P值均<0.05)；治疗14 d胃动力评分显著提高[(0.28±0.05)分比(0.71±0.11)分、(0.43±0.09)分，P值均<0.05]，上消化道出血、胰周感染与脓肿等并发症发生率明显降低(P值均<0.01)，住院时间明显缩短(P值均<0.01)，但3组病死率差异无统计学意义。提示早期EIN可以降低SAP的炎症递质水平，减轻炎症反应，促进胃肠功能恢复，减少感染等并发症，改善预后，与Wang等[22]探讨早期肠内营养加微生态制剂(枯草杆菌及肠球菌胶囊0.5 g tid po)对SAP患者疗效的临床试验结论相仿。

3．肠道微生态制剂使用的阴性结果：Gou等[26]通过对PubMed、Embase及Cochrane Library(从1992年起)数据库严格筛选，最后6项RCT临床试验536名SAP患者入组分析。Meta分析结果显示，益生菌对胰腺组织感染率(RR=1.19, 95%CI=0.74～1.93，P=0.47)、全身感染率(RR=1.09, 95%CI=0.80～1.48，P=0.57)、手术率(RR=1.42，95%CI=0.43～3.47，P=0.71)、住院时间(MD=2.45，95%CI=-2.71～7.60，P=0.35)及病死率(RR=0.72, 95%CI=0.42～1.45，P=0.25)并无明显影响，益生菌既没有显现明显的益处也没有明显的不良事件发生。但此分析的试验样本量少，且6项临床试验益生菌的种类、剂量、给药持续时间各不相同，故各试验的均一性差，其结论还有待进一步推敲。

另有引起全世界广泛关注的来自荷兰的一项为期4年的多中心、随机、双盲、对照临床试验(PROPATRIA)结果[27]。在预测为SAP的296例患者入院48 h内肠道给予益生菌(Ecologic 641，1010/d)，2次/d。28 d后治疗组的继发感染率(包括菌血症、肺炎、胰腺坏死感染、尿路感染、腹水感染等)为30%，与对照组(28%)的差异无统计学意义(P=0.80)，但治疗组的病死率显著高于对照组(16%比6%)。进一步研究发现，增高的病死率可能与治疗组更高的肠道缺血发生率有关(6%比0)，该研究发表后受到了来自世界各地学者提出的从研究设计到统计方法缺陷等方面的质疑，但该研究仍然为益生菌应用于重症AP患者的安全性和有效性提出了继续研究的必要性。

四、应用益生菌的局限及安全性

虽然临床应用益生菌中有诸多益处，但仍有其局限性及安全性问题。首先，益生菌制剂作为外源菌投放入胃肠道后定植困难，且该菌需要具备耐酸、耐碱等多种适应肠道环境的特性。尽管目前采用在食物中加入益生菌生长所需底物以直接刺激肠道中该菌生长，但最佳底物浓度及摄入的最佳益生菌浓度等问题仍有待进一步研究。其次，部分益生菌的应用会导致侵袭性疾病。Meini等[28]近期报道了1例重症溃疡性结肠炎在给予美沙拉嗪及激素治疗的同时予以鼠李糖乳酸杆菌GG辅助治疗，引起了同一菌株乳酸杆菌合并念珠菌联合感染的菌血症，提示益生菌的应用并非是绝对安全的。

近年来的研究表明，益生菌的安全性主要存在4个方面的问题：(1)益生菌的潜在感染能力，容易诱发心内膜炎和败血症等；(2)益生菌携带的多种酶(如硝基还原酶、氨基脱羧酶和糖苷酶等)产生的毒性代谢产物，对机体尤其是胃肠道系统可能产生不利影响；(3)益生菌的免疫效应可能引起超敏反应等免疫不良反应；(4)益生菌的耐药性。现已发现，大部分乳酸菌对抗革兰阴性菌的抗生素如链霉素、庆大霉素和卡那霉素等具有耐药性。因此，一旦某些潜在致病性益生菌成为致病菌，可增加抗感染治疗的难度[29]。

五、结语与前瞻

益生菌有很广阔的应用前景，但也面临很多挑战，目前仍存在很多待解决的问题。要注意宿主的个体化差异，其中包括宿主肠道黏膜细胞、遗传等因素可能导致个体间对益生菌的反应不同，不同的生理状态下亦可能产生不同的效果。此外，不同的种属、甚至同一菌属的不同菌株的作用并非完全相同，在组合的益生菌中也并非每一菌株都发挥其最佳效能，组合治疗与单一菌株治疗哪个更佳还有待进一步研究。同时益生菌在SAP中应用疗程长短、剂量大小还需进一步推敲，同一种益生菌可能并非适合所有的SAP患者，甚至同一患者病程的不同阶段需要的益生菌株或同一益生菌株的剂量可能也是不同的。研究还需进一步开展大样本、随机、双盲、对照的试验，并做到分层分析，以保证研究的质量。随着对益生菌基础及临床应用的深入研究，上述问题相信会逐步解决。

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(本文编辑：冀凯宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.06.016

200080 上海，上海交通大学附属第一人民医院国际医疗保健中心(刘丽燕)，消化科(王兴鹏、曾悦)

曾悦，Email: carrie_1004@163.com

2015-11-04)