卢成美，张 琪，方文岩(天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193;通讯作者，E-mail:fangwydr@163.com)

随着我国人口趋于老龄化及女性平均寿命的延长，我国老年乳腺癌的发病率也明显增高。国内外研究一般把65岁作为老年乳腺癌分界线。据Fan等报道中国16.6%的乳腺患者年龄≥65岁［1］，国内报道大于65岁老年乳腺癌患者约占同期乳腺癌住院治疗患者的25%［2］。发达国家老年乳腺癌的比例显著高于发展中国家，据美国SEER(surveillance epidemiology and end results)数据显示，乳腺癌患者中≥65岁者可达41.4%［3］。老年乳腺癌患者有其自身特点，如年龄大、重要器官功能衰退、全身伴随疾病多、对手术及化疗耐受力差等，并且目前尚无对老年乳腺癌治疗的统一方案。目前，对晚期或复发转移的乳腺癌患者主要采用化疗，内分泌治疗和生物靶向治疗，尚无根治性治疗手段［4］，因而对老年乳腺癌患者提倡个体化治疗以最大程度延长生存时间，改善生存质量［5］。放射性粒子125I植入近距离放疗是近年来新兴的肿瘤治疗方法，由于放射性粒子植入定位准确、高度适形、靶区剂量高、正常组织受量低、创伤小、疗效确切、并发症少等优势，在美国已成为治疗早中期前列腺癌的标准方法之一［6］。近年来其在治疗头颈部肿瘤、盆腔复发性肿瘤、转移性骨肿瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤中也取得了较好的疗效［7］。我院对2011-06～2014-04收治的15例失去手术机会的老年乳腺癌患者实施放射性粒子125I植入术，取得了良好的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

病例来源为天津中医药大学第一附属医院肿瘤科2011-06～2014-04收治的15例老年乳腺癌患者。全组病例均为女性，年龄为65-84岁，中位年龄75岁，KPS评分均≥60分，所有病例均经病理确诊为乳腺癌，且未经放射治疗。其中，全身情况较差，无法耐受手术者6例;肿瘤晚期转移失去手术机会者7例，系统性化疗、生物靶向治疗未能有效控制者1例;拒绝手术者1例。术前对患者进行告知，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 仪器与设备

引导定位设备:美国GE公司LOGIQ P6型彩色超声诊断仪。计算机立体定位系统:珠海和佳医疗设备公司HGGR-2000型放射性粒子治疗计划系统。粒子植入器械:日本八光公司生产18G穿刺针及珠海和佳医疗设备公司转盘式植入器。

1.3 125 I粒子来源及规格

生产厂家为北京智博高科生物技术有限公司，批号:H20083013。籽源长度4.5 mm，直径0.8 mm，壁厚0.05 mm，内芯为含有125I的金属银丝，包壳由医用钛合金管激光密封。单个粒子的放射性活度0.4-0.7 mCi，半衰期 60.1 d，组织间有效穿透距离1.7 cm，初始剂量7 cGy/h。术前再次进行活度测量，合格后装入粒子植入器进行无菌处理。

1.4 治疗方法

1.4.1 术前检查 治疗前行血常规、心功能、肝肾功能及凝血功能检查，常规行肿瘤标志物检查，并利用B超对肿块进行扫查，确定其大小、数量、位置、形状以及与周围重要组织的关系。

1.4.2 制定粒子植入计划 将术前B超图像数据传输到计算机三维治疗计划系统(TPS)，进行三维立体影像重建，勾画肿瘤靶区 (GTV)和计划靶区(PTV)，确定肿瘤靶区剂量、粒子数量、粒子空间分布，以及植入路径和穿刺针数量，确定处方剂量为110 Gy。

1.4.3 植入过程 选择合适体位，采用0.5%利多卡因局部浸润麻醉后不断调整进针方向和深度，根据术前计划在超声实时引导下向靶区布穿刺针，调整至针尖距靶区边缘1.0-1.5 cm处，开始植入粒子。按照中间稀疏、周围密集的原则，后退式植入，粒子间距为0.5-1.0 cm。逐层布针，依次植入。术中全程心电监护，如有异常情况，及时对症处理。

1.4.4 术后处理 术后再次行B超扫查，进行术后剂量验证，必要时进行补种。粒子植入术后如患者未出现出血、疼痛、感染等，不需特殊处理，如出现上述并发症则需对症处理。术后1个月复查B超，以后每2个月复查1次，同时对患者进行生存质量评分(KPS评分)，复查肿瘤标志物变化以评价粒子植入的疗效。随访时间截止至2014年9月。

1.5 疗效评价

参照RECIST实体肿瘤疗效评价标准进行评价，分为:完全缓解(CR)，目标病灶消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅有粒子聚集影;部分缓解(PR)，肿瘤缩小，肿瘤最大径之和减少＞30%，并维持4周;病情稳定(SD)，肿瘤较治疗前减少＜30%或增大＜20%，并维持4周;病情进展(PD)，肿瘤最大径之和增加＞20%，或出现新病灶;以CR+PR计算总有效率(RR)。

1.6 统计学分析

采用配对t检验分析患者KPS评分变化，Kaplan-Meier法进行1年生存率分析，秩和检验分析肿瘤标志物变化。正态分布统计资料用±s表示，偏态分布资料采用中位数±四分位间距表示。

2 结果

2.1 手术结果

15例患者均在B超引导下成功实施125I粒子植入手术，粒子植入数目为15-90粒，平均47粒。术后剂量验证得出 Dmean(靶区平均吸收剂量)为(112.8 ±7.42)Gy，匹配周边剂量(MPD)为(103.57±4.45)Gy，90%靶体积接受的处方剂量 (D90)为(107.75 ±7.42)Gy，最小周边剂量(mPD)为(42.02±2.25)Gy，V90(90%处方剂量覆盖靶体积的百分比)为78.80% ±8.23%，提示植入粒子布源及剂量分布合理。

2.2 临床疗效

术后随访5-37.5个月，平均20.5个月，15例患者中获CR 4例，PR 9例，SD 1例，PD 1例，RR达86.7%，1年生存率为91.67%。随访期间死亡1例，死于乳腺癌进展，死亡患者无进展生存期为10.5个月(典型病例见图1)。术后3个月患者KPS评分较术前明显提高，差异有统计学意义(t=-3.623，P ＜0.05)，术后 3 个月患者 CEA、CA153、CA125水平较术前降低，差异有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

2.3 术后不良反应

本组15例患者，术后均未出现出血、感染等不良反应。

图1 125 I粒子植入前后B超图像对比Figure 1 The B ultrasound features of tumor before implantation and six months after implantation

表1 术前和术后3个月患者KPS评分和CEA、CA153、CA125水平变化Table 1 Changes of KPS score，and levels of CEA，CA153 and CA125 before and after implantation

3 讨论

中国属乳腺癌低发地区，但由于大部分肿瘤登记地区未提供漏报资料，数据完整性无法评价，加之城乡发病率差异较大，对中国老年乳腺癌的发病情况尚难以准确估计［8］。老年乳腺癌在临床上90%以上表现为乳腺肿块。因肿块早期无疼痛等不适、增长速度较慢而常被忽视，或因社会、经济因素导致就诊时常为晚期。有文献［9］报道127 805例乳腺癌资料中肿瘤属Ⅳ期者在年龄80-84岁组中占8.5%，高于15-64岁组的3.7%。老年乳腺癌的治疗较为复杂，有文献［10］分析了900多例乳腺癌患者资料，在7种基础病(心肌梗死、其他类型心脏病、糖尿病、其他癌瘤、呼吸系统疾病、胆结石、肝脏疾病)中合并有大于等于3种者，真正死于乳腺癌的比率仅为其他死因的1/20。因此，临床工作中对老年乳腺癌更需进行个体化治疗。仿照常规乳腺癌治疗策略，老年性乳腺癌早期主要采用根治性手术治疗，对于不能耐受手术者或晚期复发转移者多采用化疗、内分泌治疗和生物靶向治疗。Blum等［11］所进行的研究显示卡培他滨在紫杉类治疗失败的转移性乳腺癌中的总有效率仅为20%，张炯等［12］所进行的对23例老年乳腺癌患者口服来曲唑的新辅助内分泌治疗总有效率为69.6%，近年来国内可见125I粒子植入治疗乳腺癌的散在报道。肖钟迪等的研究结果显示放射性125I粒子植入人乳腺癌肿瘤内可以杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长周期，促进肿瘤细胞凋亡［13］。陆平等的研究结果表明125I粒子植入可有效抑制乳腺肿瘤的生长［14］。郝军等的研究显示乳腺癌改良根治术后植入125I粒子可短期内控制内侧象限乳腺癌局部复发［15］。本研究结果显示，B超引导下125I粒子植入近距离放射治疗老年乳腺癌短期内局部控制率高，术后并发症及不良反应少，可做为老年乳腺癌的有效治疗方法。125I粒子半衰期为60.1 d，持续性释放γ射线及χ射线，通过直接电离破坏DNA及间接电离产生氧自由基来杀灭肿瘤细胞，半衰期内局部组织吸收剂量达160-180 Gy［16］。粒子组织间有效穿透距离为1.7 cm，治疗半径为1.0 cm，植入肿瘤组织内部，可在肿瘤组织内形成局部高剂量放射区，使肿瘤细胞凋亡。而正常组织吸收剂量很少，可快速进行修复，对正常组织的功能不会造成影响。本组15例，共获CR 4例，PR 9例，SD 1例，PD 1例，总有效率为86.7%。疗效与国内外报道的在肝转移癌、肺癌、前列腺癌中的疗效相近［17-20］。术后3个月患者生存质量较术前明显提高，血清肿瘤标志物水平(CEA、CA153、CA125)较术前降低。

由于本组病例数量较少，随访时间较短，远期疗效尚不确切。此外本治疗方法与生物治疗、分子靶向治疗等其他治疗方法联合应用是否能增加患者获益尚有待进一步的研究。

［1］Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China［J］.Lancet Oncol，2014，15(7):e279-289.

［2］李亚芬.老年人乳腺癌的处理原则［J］.外科理论与实践，2006，11(2):100-101.

［3］Surveillance epidemiology and end results［EB/OL］.http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html［2011-02-01］.

［4］谢泽明，唐军，杨名添.老年乳腺癌的特点与治疗策略［J］.中国乳腺病杂志，2013，7(4):288-292.

［5］黄奇迪，郭贵龙，郑苏荣，等.老年性乳腺癌的个体化治疗［J］.中国会议，2012，11(2):101-103.

［6］Stock RG，Stone NN，Wesson MF，et al.A modified technique allowing interactive ultrasound-guided three-dimensional transperineal prostate implantation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，32(1):219-225.

［7］张艳舫.CT引导下125I粒子植入治疗恶性肿瘤的临床应用进展［J］.肿瘤防治研究，2012，39(12):1514-1517.

［8］黄哲宙，陈万青，吴春晓，等.中国女性乳腺癌的发病和死亡现况—全国32个肿瘤登记点2003-2007年资料分析报告［J］.肿瘤，2012，32(6):435-439.

［9］Bastiaannet E，Liefers GJ，de Craen AJ，et al.Breast cancer in elderly compared to younger patients in the Netherlands:stage at diagnosis，treatment and survival in 127 805 unselected patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，124(3):801-807.

［10］Satariano WA，Ragland DR.The effect of comorbidity on 3-year survival of women with primary breast cancer［J］.Ann intern Med，1994，120(2):104-110.

［11］Blum JL，Jones SE，Buzdar AU，et al.Multicenter phase Ⅱ study of capacitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，1999，17(2):485-493.

［12］张炯，郭千弘，车康明.23例老年乳腺癌的新辅助内分泌治疗［J］.实用肿瘤杂志，2014，29(4):382-383.

［13］肖钟迪，张玉成，梁春林，等.放射性125I粒子植入对裸鼠人乳腺癌细胞移植瘤的抗肿瘤作用［J］.吉林大学学报:医学版，2011，37(2):275-278.

［14］陆平，杨墉，李晓刚，等.125I粒子组织间植入抑制乳腺癌生长的实验研究［J］.中国普外基础与临床杂志，2009，16(7):510-513.

［15］郝军，范芳.乳腺癌改良根治术联合125I粒子植入近期临床疗效观察［J］.中华普通外科学文献:电子版，2008，2(2):135-136.

［16］马洪明，邹珩，李红，等.125I粒子植入治疗癌性疼痛临床观察［J］.中国现代医学杂志，2013，23(18):62-64.

［17］Hoyer M，Swaminath A，Bydder S，et al.Radiotherapy for liver metastases:a review of evidence［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(3):1047-1057.

［18］Timmerman RD，Bizekis CS，Pass HI，et al.Local surgical，ablative，and radiation treatment of metastases［J］.CA Cancer J Clin，2009，59(3):145-170.

［19］Wang ZM，Lu J，Liu T，et al.CT-guided interstitial brachytherapy of inoperable non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2011，74(2):253-257.

［20］李宝国，郭志，王海涛，等.CT引导下放射性125I粒子植入治疗难治性肝转移癌的临床观察［J］.临床肿瘤学杂志，2013，18(8):713-717.