李秀芬，葛振嵘，帕尔哈提·吐尔逊

利伐沙班与华法林治疗左心室心尖部血栓的疗效比较

李秀芬，葛振嵘，帕尔哈提·吐尔逊

目的：比较利伐沙班与华法林治疗左心室心尖部血栓的疗效及安全性。

方法： 31例左心室心尖部血栓患者随机分为两组，华法林组（n=16例）患者初始治疗与低分子肝素合用，剂量2.5～3 mg，至国际标准化比值（INR）达2.0～3.0停用低分子肝素，继续维持华法林治疗，3天监测1次INR，共3次，INR稳定在2.0～3.0，以后每2周监测1次INR；利伐沙班组（n=15例）患者口服利伐沙班片剂10 mg，2次/d。随访时间3个月，比较两组患者血栓消失时间、治疗期间新发血栓栓塞事件以及出血事件。

结果：两组患者在年龄、性别、合并疾病、血栓大小及药物治疗等方面差异均无统计学意义。与华法林组比较，利伐沙班组的血栓消失时间缩短[（60.00±5.50）d vs （ 71.00±8.50）d，P＜0.01]；两组的新发血栓栓塞事件（脑栓塞、体循环栓塞）差异无统计学意义（P＞0.05），华法林组出血事件多于利伐沙班组，但差异也无统计学意义（P＞0.05）。

结论：治疗左心室心尖部血栓利伐沙班较华法林起效更快，不增加出血风险。

利伐沙班；华法林；左心室心尖部血栓；抗凝药

Methods: A total of 31 patients with left ventricular thrombus were studied, the patients were randomly divided into 2 groups: Warfarin group, n=16, the patients initially received oral warfarin and low molecular weight heparin at (2.5-3) mg/day, when the INR value reached 2.0-3.0, heparin was stopped and warfarin was continued, the INR value was monitored every 3 days for 3 times, when INR value was stably kept at 2.0-3.0, it was then monitored for every 2 weeks. Rivaroxaban group, n=15, the patients received oral rivaroxaban at 10 mg twice a day. All patients were followed-up for 3 months, the thrombus remission time, new onset of thrombosis, embolism and bleeding events during treatment period were compared between 2 groups.

Results: The patients’ age, gender, complication, size of thrombus and medication were similar between 2 groups. Compared with Warfarin group, Rivaroxaban group had the shorter thrombus remission time, (60.00±5.50)d vs (71.00±8.50) d, P＜0.01, while the new onset of thrombosis and embolism events as cerebral embolism and systemic embolism were similar between 2 groups, Warfarin group had slightly higher bleeding events, all P＞0.05.

Conclusion: Rivaroxaban had better effect than warfarin for treating the patients with left ventricular thrombus without increasing the risk of bleeding.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:559.)

左心室心尖部血栓主要见于前壁心肌梗死后或前壁心尖运动异常、左心室射血分数＜40%的患者，临床并不少见。既往研究发现，前壁急性心肌梗死后，左心室血栓的发生率达20%～56%。血栓一旦脱落，将导致重要脏器栓塞，包括脑梗死、肾栓塞以及外周动脉栓塞等。既往的主要治疗药物局限于维生素K拮抗剂华法林，但其存在治疗窗窄，频繁监测凝血指标，患者依从性差，部分临床医生过高估计其出血风险，从而使其在中国的应用率非常低，即使在心房颤动（房颤）患者中也不超过10%[1]。而新型口服抗凝药利伐沙班是直接Ⅹa因子抑制剂，由于其生物利用度高，抗凝作用可预测性好，无需频繁监测凝血指标，与药物、食物相互作用少等优点[2-6]，在临床上获得了医生及患者的青睐，也获得2013年利伐沙班临床应用中国专家的一致推荐。

1 资料与方法

患者资料：纳入我院2013-01至2014-05经心脏彩色多普勒检查证实的左心室心尖部血栓患者31例，男性23例，女性8例，年龄35～76岁。心肌梗死后血栓患者13例，血栓时间均为近期发现，不超过3个月。血栓最小为13 mm×20 mm，最大为50 mm×18 mm。合并房颤9例，其余均为窦性心律。合并糖尿病6例，合并高血压8例。排除标准：对利伐沙班或华法林过敏；活动性出血；消化性溃疡；伴有凝血异常和有出血风险的肝损害；Ccr＜15 ml/min；血小板计数＜20×109/L。

研究方法：31例患者随机分为利伐沙班组（n=15例）与华法林组（n=16例）。华法林组的16例患者初始治疗与低分子肝素合用，剂量2.5～3 mg，至国际标准化比值（INR）达2.0～3.0停用低分子肝素，继续维持华法林治疗，3天监测1次INR，共3次， INR稳定在2.0～3.0，以后每2周监测1次INR；利伐沙班组的15例患者口服利伐沙班片剂10 mg，2次/d，不监测凝血功能。两组观察随访时间3个月。

观察指标：疗效：对比两组患者左心室心尖部血栓消失例数、消失时间，治疗期间新发血栓栓塞事件。安全性：对比两组患者出血事件。出血包括轻微出血和严重出血、最严重出血，其中轻微出血指鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、关节腔积血、月经过多等；严重出血指肉眼血尿、消化道出血；最严重出血指颅内出血。

统计学处理：应用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。两组间数据经检验方差齐选用完全随机设计，两组比较t检验；计数资料用例数表示，差异比较采用χ2检验；两组新发栓塞、出血事件等分类资料比较，总例数小于40例，选用Fisher’s exact test法进行分析，检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的基线资料比较（表1）：两组患者均在血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂及硝酸酯类药物基础上加用抗凝药物。两组患者在年龄、性别及伴发疾病等方面差异均无统计学意义。

表1 两组患者基线资料对比

表1 两组患者基线资料对比

注：ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

项目利伐沙班组（n=15）华法林组（n=16）P值年龄（岁）51.60±13.3052.40±12.700.87男/女 （例）11/412/40.31陈旧性前壁心肌梗死 [例（%）]6 （40）7 （43）0.28室壁瘤 [例（%）]2 （13）3 （19）0.33既往支架置入 [例（%）]4 （27）5 （31）0.30扩张型心肌病 [例（%）]8 （53）10 （63）0.25心房颤动 [例（%）]5 （33）4 （25）0.27左心室舒张末期内径 （mm）57.20±6.3258.18±5.780.66高血压[例（%）]3 （20）5 （31）0.25糖尿病[例（%）]2 （13）4 （25）0.26血栓纵径 （mm） 41.20±10.5043.32±9.520.56血栓横径 （mm）18.50±3.2718.86±3.020.75治疗药物[例（%）]利尿剂8 （53）9 （56）0.23 ACEI/ARB9 （60）10 （63）0.27 β受体阻滞剂11 （73）12 （75）0.29醛固酮受体拮抗剂6 （40）6 （38）0.35洋地黄类5 （33）4 （25）0.26胺碘酮3 （20）5 （31）0.25

两组患者3个月内血栓消失例数、血栓消失时间、治疗期间新发栓塞事件、出血事件比较见表2。与华法林组比较，利伐沙班组患者的血栓消失时间缩短（P＜0.01）；两组的新发血栓栓塞事件（脑栓塞、体循环栓塞）差异无统计学意义（P＞0.05），华法林组新发出血事件多于利伐沙班组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者治疗效果及安全性比较

3 讨论

左心室心尖部血栓主要见于前壁心肌梗死后心尖部活动障碍，或多见于各种器质性心脏病导致心功能下降，左心室射血分数小于40%的患者。血栓一旦破碎、脱落可导致各种体循环栓塞，严重者可致死，故其诊治需引起临床医生的广泛关注。心脏二维超声心动图对诊断具有重要意义，其优势在于简单、无创、可靠，因而对左心室血栓的高危患者心动超声心动图是不可忽视的筛查手段。

既往Meta分析显示，华法林可使卒中的相对危险降低64%，全因死亡率降低26%[7]。但是，华法林抗凝治疗在中国使用率非常低，其原因包括治疗窗窄、剂量变异性大，疗效受其他药物、食物影响大，需要较频繁监测凝血指标等。

新型抗凝药物利伐沙班是口服的Ⅹa因子抑制剂，在我国获准用于非瓣膜性房颤预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞[8，9]，利伐沙班特异性、直接抑制游离和结合的Ⅹa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速完全，2～4 h达血浆峰浓度（Cmax）；与人体血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率较高，约92%～95%。利伐沙班主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。1/3有活性的原型药物经肾脏清除，2/3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7～11 h。具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。

利伐沙班用于非瓣膜病房颤患者与华法林疗效对比（ROCKET-AF）的Ⅲ期临床研采用随机、双盲、临床终点事件驱动设计，共纳入14 264例非瓣膜病房颤患者，利伐沙班20 mg每天1次与华法林（INR 2～3）比较，结果显示，在意向治疗人群，利伐沙班组和华法林组主要疗效终点事件年发生率（卒中或非中枢神经系统全身性栓塞事件）分别为1.7%和2.2%（非劣效性检验P＜0.001）；而治疗期人群中，利伐沙班组主要疗效终点事件相对风险降低21%（优效检验P＜0.001）；次要疗效终点事件（卒中、非中枢神经系统性栓塞、心肌梗死和血管性死亡的复合事件）相对风险显著降低15%（P=0.01），且利伐沙班组心肌梗死和全因死亡风险亦有降低趋势。利伐沙班组大出血和临床相关的非大出血事件发生率与华法林组相当。与华法林组相比，利伐沙班组患者颅内出血、重要器官出血和致死性出血的相对风险分别降低33%、31%和50%[4]。

本研究结果表明，利伐沙班与华法林在治疗左心室心尖部血栓的疗效均较好，3个月随访血栓消失率均≥75%，数值上似乎利伐沙班组更有优势（87%），但差异无统计学意义，证明二者效果相当（87 % vs 75%，P＞0.05）。但在治疗血栓的强度及速度上，与华法林比，利伐沙班有显著的优势，推测其原因其一可能与华法林药物剂量的不断调整相关，其二可能与利伐沙班的抗凝作用更强、生物利用度高相关。在新发栓塞事件对比方面，两组患者均有1例出现轻微脑栓塞。在出血风险方面，两组患者均无严重出血事件，其中华法林组出现1例皮下瘀斑，1例关节腔轻度积血。综上结果表明，利伐沙班与华法林治疗左心室心尖部血栓均安全有效，但利伐沙班更有优势，与既往房颤抗凝治疗研究结果相一致[4]。当然，就中国国情而言，利伐沙班的一个较明显的劣势在于其经济成本较高，我们寄希望于国产药物的快速研发上市，为广大患者更好地服务。对于左心室心尖部血栓高危患者，需定期行超声心动图筛查，做到早发现、早治疗，减少栓塞发生，降低死亡率。本研究缺点在于样本量小，期待今后较大规模的临床研究进一步证实。

[1] Ha D, Sun Y. Epidemiology, risk factors for stroke, and management of atrial fibrillation in China. J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 865-868.

[2] Kubitza D, Becka M, Wensing G, et aI. Safety, phamacodvnamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939——an oral direct Factor Ⅹa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Phamacol, 2005, 61: 873-880.

[3] 熊筱伟, 刘红, 韩璐璐, 等. 细胞色素P450酶4F2基因多态性对中国人起始7天内剂量的影响. 中国循环杂志, 2014, 29: 910-912.

[4] Kubitza D, Becka M, Roth A, et al. Dose-escalation study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in healthy elderly subject. Curr Med Res Opin, 2008, 24: 2757-2765.

[5] Mueck W, Becka M, Kubitza D, et al. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban an oral direct factor xa inhibitor in healthy sbjects. Int J Clin Pharmacol Ther, 2007, 45: 335-344.

[6] Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA, et al. Population pharmacokinetics and pharm-acod ynamics of rivaroxaban-an oral, direct factor X a inhibitor in patients underg oing major orthopaedic sugery. Clin Pharmacokinet, 2008, 47: 203-216.

[7] Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867.

[8] 利伐沙班临床应用中国专家组. 利伐沙班临床应用中国专家建议.中华内科杂志, 2013, 52: 897-902.

[9] 钱方毅. 心房颤动口服抗凝药进展. 中国循环杂志, 2014, 29: 473-475.

Comparative Study of Rivaroxaban and Warfarin for Treating the Patients With Left Ventricular Thrombus

LI Xiu-fen, GE Zhen-rong, PAERHATI·Tuerxun.
Center of Cardiology, Traditional Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Xinjiang Medical University, Urumqi (830001), Xinjiang, China

Objective: To compare the safety and efficacy of rivaroxaban and warfarin for treating the patients with left ventricular thrombus.

Rivaroxaban; Warfarin; Left ventricular thrombus; Anticoagulant drug

2014-08-08）

（编辑：许 菁）

830001 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学附属中医医院 心脏中心

李秀芬 副主任医师 硕士 研究方向：心血管危重症 Email: 121327a@sina.com

帕尔哈提·吐尔逊 Email: 121327a@sina.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0559-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.012