李立 范妮娜 冯彬 杨红丽 房星星

苦参素抗肾脏纤维化作用的临床观察

李立 范妮娜 冯彬 杨红丽 房星星

目的 探讨苦参素在慢性肾脏病（CKD）进展中抗肾脏纤维化的作用。方法 选取63例CKDII期或Ⅲ期患者，随机分成观察组35例、对照组28例。对照组采取保护肾功能、控制高血压、减少蛋白尿、纠正酸中毒等治疗措施。观察组在对照组基础上每天静脉滴注苦参素注射液1.2g，疗程14d。检测两组患者治疗14 d前后外周血纤维化及微炎症指标。结果 观察组治疗14d后血清中透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢNP）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-CA）、层粘连蛋白（LN）含量均低于治疗前（P＜0.05），与同期对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗14d后超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等微炎症指标与治疗前比较显著降低（P＜0.05），与同期对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 苦参素可能通过降低血清中HA、PⅢNP、Ⅳ-CA、LN水平及抑制微炎症因子表达来抗肾脏纤维化。

苦参素 肾间质纤维化 慢性肾脏病 微炎症

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是各种肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同途径［1］。其中，大量单核巨噬细胞的浸润在肾小管损伤和肾间质纤维化的发生发展中发挥着重要作用［2］。苦参素主要成分为氧化苦参碱（oxymatrine），具有抗炎、免疫调控、抗纤维化、降酶、退黄等药理作用和临床功能［3］。有资料显示，在单侧输尿管结扎（UUO）模型大鼠中，苦参素有抑制肾间质成纤维细胞增殖及胶原合成，抑制肾小管上皮细胞表型转化（EMT），减轻炎性浸润等作用［4］。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2010年10月至2014年9月住院治疗的慢性肾脏病（CKD）患者，临床诊断均符合K/DOQI临床实践指南中CKD（II、Ⅲ期）诊断标准［5］，内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）为30～89 ml/min。观察组男19例，女16例；平均年龄（45.7±13.5）岁。平均病程（17.6±12.3）个月。对照组男16例，女12例；平均年龄（47.6±15.4）岁。平均病程（19.7±14.2）个月。两组年龄、例数、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 排除标准 糖尿病、红斑狼疮、肝炎及肿瘤相关性肾病；近1个月内的急性感染、输血、手术史；有慢性感染、活动性自身免疫性疾病；近1个月内接受免疫抑制剂、维生素C及维生素E治疗。

1.3 方法 （1）治疗方法：对照组采取保护肾功能、降压、降蛋白尿、纠正酸中毒等治疗措施，观察组在上述治疗基础上加用苦参素注射液1.2g于5%葡萄糖250ml中静脉滴注（天晴复欣，Marine Injection，江苏正大天晴药业股份有限公司），1次/d，疗程14d。所有患者均签署知情同意书。检测患者治疗14d前后外周血纤维化及微炎症指标。（2）检测指标及方法：两组患者分别在开始治疗前第1天和治疗后第14天空腹静脉采血，血清纤维化指标通过放射免疫分析法检测血清中透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢNP）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-CA）、层粘连蛋白（LN）的含量。微炎症指标通过酶联免疫分析法（试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供）检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的表达水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者纤维化指标 加药治疗后肾脏纤维化各项指标显著性下降（P＜0.05），与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示苦参素可降低CKD患者外周血纤维化各项指标的含量。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清纤维化指标比较［μg/L，（x±s）］

2.2 两组患者微炎症指标 加药治疗后，微炎症指标与治疗前及对照组比较均显著下降，提示苦参素可改善CKD患者微炎症状态。见表2。

表2 两组患者治疗前后微炎症指标比较（x±s）

3 讨论

肾脏纤维化的病理表现主要包括肾小球硬化和肾小管间质的纤维化，其中以肾小管间质纤维化尤为突出［6］。肾小管间质细胞活化、炎症细胞浸润、血管活性物质以及纤维化细胞因子、多种生长因子过度表达等因素相互作用导致细胞外基质合成增多、降解减少，从而形成肾间质纤维化［7，8］。血清纤维化指标如透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢNP）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-CA）、层粘连蛋白（LN）与肾间质纤维化程度有良好相关性，通过检测血清纤维化指标，可客观地判断肾脏损伤及肾间质纤维化的发展程度。

IL-1β、TNF-α、hs-CRP为临床常用反映微炎症状态的指标［9，10］。这些炎症因子能作用于血管内皮细胞和系膜细胞，促进各种炎症因子表达，加重炎症，从而导致组织损伤，加重肾间质纤维化［11］。

苦参素具有抗炎、降酶、退黄等药理作用和临床功能［3］。现代药理研究发现，苦参素在抗菌、抗炎、抗纤维化、抗风湿、抗肿瘤、抗心律失常、消肿利尿及免疫调节方面有广阔的临床应用前景［12，13］。有资料显示，苦参素可通过影响转化生成因子-β1（TGF-β1）mRNA的表达，从而抑制免疫性肝纤维化胶原纤维合成，发挥抗肝脏纤维化的作用［14］。林文等［10］研究发现苦参素可以抑制巨噬细胞胞浆、胞膜蛋白激酶C的活性，从而降低炎症因子TNF-α、IL-6的释放。周文祥等［15］亦观察到苦参素能改善维持性血液透析患者的微炎症状态。

本文CKD患者经苦参素静脉滴注治疗后，血清纤维化指标HA、PⅢNP、Ⅳ-CA、LN水平明显降低，微炎症因子hs-CRP、IL-1β、TNF-α表达量显著下降，表明苦参素具有抗肾脏纤维化、改善微炎症状态的作用，为临床上治疗肾脏纤维化探索出新的治疗措施。但由于本资料病例数较少，观察时间短，观察指标不多，故仍需进一步对苦参素的临床疗效进行观察，对其治疗机制进行深入探讨，从而为苦参素的临床应用提供良好的理论支持。

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15 周文祥,郑文彬,黄小妹,等.苦参素对维持性血液透析患者微炎症状态的影响: 随机对照试验. 中西医结合学报,2009,7(8): 736～740.

Objective To investigate the mechanism of therapeutic effect of oxymatrine on renal fi brosis in chronic kidney disease（CKD）. Methods Sixty-three CKD（stage 2-3）patients were selected and randomly divided into oxymatrine treatment（A）group（n=35）and control treatment（B）group（n=28）. Group B treatment methods are including protection of renal function，control blood pressure，lowering proteinuria，correction of acidosis and other symptomatic treatments. Group A treatment methods are based on the above treatment，then additional use of oxymatrine 1.2 g in 250 mL of 5% glucose intravenously，once a day and continued 14 days. Indicators such as peripheral blood fi brosis and micro-infl ammation were detected in CKD patients before and after treatment. Results After 14 days of treatment，sera fi brosis markers in patients of group A，such as hyaluronic acid（HA），type Ⅲ procollagen（PⅢNP），type Ⅳ collagen（Ⅳ-CA），laminin（LN）were signifi cantly decreased than those before treatment（P＜0.05）and also group B the same time period（P＜0.05）. Micro-infl ammatory markers such as high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），interleukin-1β（IL-1β），tumor necrosis factor-（TNF-）in patients of group A were also signifi cantly lower than those before treatment（P＜0.05），and had a more signifi cant difference（P＜0.05）compared with the same period in group B also. Conclusion The effect of oxymatrine anti-renal fi brosis is may be mediated by lowering the levels of serum HA，PⅢNP，Ⅳ-CA，LN and inhibition of micro-infl ammation in CKD patients.

Oxymatrine Renal interstitial fi brosis Chronic kidney disease Micro-infl ammation

226001 江苏省南通市第一人民医院肾脏科（李立 杨红丽 房星星）

225001江苏省扬州市第一人民医院肾脏科（范妮娜冯彬）